Penggunaan ubat kemoterapi anti-berjangkit pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang dan hati

Sekiranya gangguan fungsi hati - organ metabolisme utama - ketidakaktifan beberapa antibiotik (macrolides, lincosamides, tetracyclines, dll.) Dapat diperlahankan dengan ketara, yang disertai dengan peningkatan kepekatan ubat dalam serum darah dan peningkatan risiko kesan toksiknya. Di samping itu, dalam keadaan kegagalan hati, hati itu sendiri berisiko mendapat kesan yang tidak diingini dari AMP seperti itu, yang menyebabkan disfungsi hepatosit lebih lanjut dan menimbulkan ancaman kepada perkembangan koma hepatik. Oleh itu, dengan tanda-tanda kegagalan hati dan klinikal dan makmal (peningkatan kadar bilirubin, aktiviti transaminase, perubahan kolesterol, metabolisme protein) untuk AMP yang dimetabolisme di hati, pengurangan dos harus diberikan. Walau bagaimanapun, tidak ada cadangan yang seragam untuk pembetulan rejimen dos dan kriteria yang jelas yang menentukan tahap pengurangan dos bergantung kepada keparahan manifestasi kegagalan hati. Dalam setiap kes tertentu, risiko dan faedah penggunaan AMP yang dimaksudkan harus dibandingkan.

Kelewatan perkumuhan AMP dan metabolitnya dalam kegagalan buah pinggang meningkatkan risiko kesan toksiknya pada sistem individu dan pada tubuh secara keseluruhan. Selalunya, sistem saraf pusat, hematopoietik dan sistem kardiovaskular terjejas. Ekskresi AMP dan metabolitnya dalam air kencing bergantung kepada keadaan penyaringan glomerular, rembesan tiub, dan penyerapan semula. Dalam kegagalan buah pinggang, jangka hayat banyak AMP dapat diperpanjang beberapa kali. Oleh itu, sebelum menetapkan ubat yang diekskresikan secara aktif dalam air kencing (aminoglikosida, β-laktam, dan lain-lain), perlu menentukan pelepasan kreatinin dan, jika menurun, mengurangkan dos antibiotik harian atau meningkatkan selang antara suntikan individu. Ini terutama berlaku pada kegagalan buah pinggang yang teruk dengan dehidrasi, walaupun dos pertama harus dikurangkan. Dalam beberapa kes, jika terdapat edema yang teruk, dos awal yang biasa (atau bahkan agak berlebihan) mungkin diperlukan, yang memungkinkan untuk mengatasi penyebaran berlebihan ubat dalam cecair badan dan mencapai kepekatan yang diinginkan (bakterisida atau bakteriostatik) dalam darah dan tisu..

Jadual menunjukkan dos AMP, bergantung kepada tahap kekurangan buah pinggang. Beberapa ubat tidak termasuk dalam jadual, dan penerangan mengenai kaedah dos diberikan dalam maklumat di AMP yang sesuai.

Jadual. Dos ubat anti-infektif pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang dan hati
UbatPerubahan dos untuk pelepasan kreatinin *Perlu menukar dos sekiranya gagal hati **
> 50 ml / min10-50 ml / min80 ml / min - 100% setiap 6-12 jam
50-80 ml / min - 100% sekali setiap 24-72 jam
100% sekali setiap 3-7 hari100% sekali setiap 7-14 hari-
Teicoplanin> 60 ml / min - 100% setiap 24 jam Dalam kisaran 40-60 ml / min - 100% setiap 24 jam selama 4 hari, kemudian 50% setiap 24 jam0,8 x kreatinin serum (μmol / l)

Pelepasan kreatinin wanita = 0.85 x pelepasan kreatinin lelaki

Kerosakan hati ubat semasa menggunakan agen antibakteria

Epidemiologi, mekanisme dan faktor risiko reaksi hepatotoksik terhadap ubat-ubatan, manifestasi klinikal dan morfologi kerosakan hati ubat yang disebabkan oleh agen antibakteria dipertimbangkan.

Epidemiologi, mekanisme dan faktor risiko reaksi hepatotoksik terhadap ubat-ubatan, gambaran klinikal dan morfologi kecederaan hati ubat yang disebabkan oleh ubat-ubatan telah dikaji.

Reaksi hepatotoksik terhadap ubat-ubatan (ubat-ubatan) menduduki tempat penting dalam struktur morbiditi dan kematian yang berkaitan dengan ubat-ubatan dalam populasi dan merupakan sebab utama untuk membuat keputusan peraturan mengenai ubat-ubatan, termasuk penarikannya dari pasaran [1, 2]. Kerosakan ubat akut pada hati (DIL) boleh menyebabkan lebih daripada 1200 ubat [3], 200 daripadanya berpotensi hepatotoksik [4]. Menurut kajian farmakepidemiologi, DILI paling sering disebabkan oleh parasetamol, ubat anti-radang bukan steroid (NSAID), ubat antimikroba dan ubat-ubatan yang mempengaruhi sistem saraf pusat, yang bukan hanya disebabkan oleh potensi hepatotoksisitas mereka, tetapi juga penggunaan yang meluas [5, 6]. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, kerana peningkatan pertumbuhan penggunaan, peningkatan DILI yang disebabkan oleh persediaan herba dan makanan tambahan telah diperhatikan di seluruh dunia [5-7].

Epidemiologi DILI dengan penggunaan ubat antibakteria

Di Amerika Syarikat, 45.5% daripada semua DILI dan 46.0% kes kegagalan hati yang disebabkan oleh ubat disebabkan oleh ubat antimikroba [5, 9]. Antaranya, tempat utama penyebab DILI adalah agen antibakteria yang banyak digunakan, termasuk anti-tuberkulosis, amoksisilin / klavulanat dan flukloksasilin [9].

Sebilangan besar reaksi hepatotoksik yang disebabkan oleh antibiotik tidak simptomatik dan sementara [10]. Kejadian reaksi hepatotoksik yang serius dengan agen antibakteria pada amnya kurang dari 5 per 100,000 preskripsi [11]. Kes-kes kegagalan hati dalam rawatan kebanyakan ubat, kecuali trovafloxacin dan telithromycin yang dikeluarkan dari pasaran, jarang sekali.

Mekanisme dan faktor risiko untuk hepatotoksisitas

Sejumlah ubat antibakteria boleh menyebabkan kerusakan hati beracun yang bergantung pada dos, yang boleh berlaku baik ketika dos tunggal tinggi diambil, dan dos kumulatif tinggi yang terkumpul di dalam tubuh dengan penggunaan ubat yang berpanjangan. DILI yang bergantung kepada dos paling sering diperhatikan dengan pemberian tetrasiklin dos tinggi, terutamanya semasa kehamilan atau dalam tempoh selepas bersalin [12], bagaimanapun, hepatotoksisitasnya sendiri adalah ciri tertentu kumpulan ubat antibakteria yang lain. Walau bagaimanapun, sebahagian besar DILI yang berkembang dengan penggunaan agen antibakteria adalah idiosinkratik [5].

Dipercayai bahawa asas reaksi idiosinkratik adalah kecenderungan genetik yang berkaitan dengan polimorfisme pelbagai gen yang mengatur aktiviti enzim yang terlibat dalam metabolisme dan pengangkutan ubat-ubatan, kehadiran antigen HLA tertentu, kelebihan sitokin dan mutasi DNA mitokondria [13]. Khususnya, anggapan ini disokong oleh korelasi yang kuat antara kehadiran alel HLA-B * 5701 dan kerosakan hati yang disebabkan oleh flukloksasilin [14]. Walau bagaimanapun, perkembangan DILI nampaknya memerlukan gabungan beberapa faktor risiko, termasuk yang bukan genetik. Yang terakhir ini meliputi jantina, umur, status pemakanan pesakit, pengambilan alkohol, kehadiran kerosakan hati awal dan penyakit bersamaan (contohnya, diabetes mellitus dan jangkitan HIV), tahap dan laluan metabolisme ubat, interaksi ubat [13, 15]. Harus diingat bahawa tidak semua faktor risiko di atas untuk idiosinkratik DILI (ILI) umumnya diakui, peranan sebilangan dari mereka, misalnya, pengambilan alkohol kronik, kehadiran penyakit bersamaan, dan bahkan kerosakan hati awal, masih diperdebatkan..

Reaksi idiosinkratik, berbeza dengan reaksi yang disebabkan oleh kesan toksik ubat itu sendiri, dianggap tidak bergantung kepada dos. Walau bagaimanapun, ini hanya berlaku dalam had tertentu. Hubungan antara dos ubat harian dan kejadian ILI telah dikenal pasti dalam sekurang-kurangnya dua kajian [16]. Secara khusus, ditunjukkan bahawa ubat yang diresepkan dalam dos kurang dari 10 mg / hari jarang menyebabkan ILI [17], dan hasil analisis 598 kes ILI menunjukkan bahawa kejadian komplikasi ini, dan juga hasilnya yang tidak baik, berkurang dengan ketara dalam kes jika dos harian ubat tidak melebihi 50 mg [18]. Lebih-lebih lagi, 81% daripada semua kes kegagalan hati yang disebabkan oleh ubat akut (tidak termasuk kes yang berkaitan dengan penggunaan paracetamol) di Amerika Syarikat yang memerlukan pemindahan hati adalah disebabkan oleh ubat yang digunakan pada dos yang melebihi 50 mg / hari [19].

Salah satu mekanisme utama pengembangan DILI adalah pembentukan metabolit ubat reaktif yang mampu mengikat makromolekul endogen dan memberi kesan imunologi langsung atau toksik pada hati [10]. Ini disokong oleh hasil kajian AS baru-baru ini yang menganalisis risiko hepatotoksisitas dengan 207 ubat oral yang paling sering diresepkan [18, 20]. Ternyata penggunaan ubat-ubatan, yang lebih daripada 50% dimetabolisme di hati, lebih sering dikaitkan dengan peningkatan kadar alanine aminotransferase (ALT) lebih dari 3 kali dibandingkan dengan had atas normal, kegagalan hati, pemindahan hati dan kematian daripada penggunaan ubat-ubatan dengan metabolisme yang kurang intensif. Semasa menggunakan 12 ubat yang tidak dimetabolisme di hati, termasuk antibiotik cefdinir, cefprozil, cephalexin dan cefuroxime, tidak ada kes kegagalan hati atau transplantasi, serta DILI maut. Selain itu, terdapat bukti hubungan antara isoenzim sitokrom P450, yang terlibat dalam metabolisme ubat, dan perkembangan DILI. Yang terakhir lebih kerap menyebabkan ubat-ubatan yang menjalani biotransformasi dengan penyertaan CYP 2C9 dan CYP 2C19 daripada CYP3A dan CYP2D6 [16, 21]. Sebilangan ubat boleh mengubah potensi hepatotoksik ubat lain dengan mendorong atau menghalang enzim sitokrom P450, yang membawa kepada pengumpulan metabolit toksik [2]. Pengaruh enzim yang paling kuat adalah ubat rifampisin dan antiepileptik, serta alkohol dan merokok. Penghambatan enzim hati boleh disebabkan oleh makrolida 14 anggota (eritromisin, klaritromisin), agen antikulat dan ubat antiretroviral dari kumpulan perencat protease. Contoh klasik DILI yang berlaku dengan latar belakang interaksi ubat tersebut adalah hepatitis dengan penggunaan gabungan isoniazid dan rifampicin [22]. Apabila menggunakan gabungan dua ubat hepatotoksik, risiko DILI boleh meningkat 6 kali ganda [23].

Manifestasi klinikal dan morfologi kerosakan hati ubat yang disebabkan oleh agen antibakteria

Manifestasi klinikal dan morfologi DILI berbeza dari peningkatan enzim hati tanpa gejala hingga ketidakcukupan fulminan dan sirosis hati yang tidak terkompensasi. DILI akut biasanya dibahagikan kepada tiga bentuk utama: hepatoselular, kolestatik, dan campuran. Menurut Daftar Reaksi Ubat-ubatan Adverse Sweden, kematian tertinggi (12.7%) adalah ciri bentuk lesi hepatoselular, diikuti oleh bentuk kolestatik (7.8%) dan bercampur (2.4%) [24]. Harus diingat bahawa ubat yang sama boleh menyebabkan bentuk DILI yang berlainan. Analisis prospektif 69 kes hepatotoksisitas yang disebabkan oleh amoksisilin / klavulanat menunjukkan bahawa bentuk DILI mungkin bergantung pada jangka masa penggunaan: jenis lesi hepatoselular mendominasi pada minggu pertama rawatan, kolestatik pada minggu kedua atau ketiga, dan dicampurkan dengan terapi yang lebih lama [25].

Kerosakan hati kronik boleh berlaku pada 5-6% pesakit [26]. Dalam beberapa kes, kronik diperhatikan walaupun dalam kes pengambilan ubat tepat pada waktunya, namun faktor risiko utama adalah penggunaan ubat yang berterusan sekiranya terdapat tanda-tanda disfungsi hati [27].

Antibiotik beta-laktam

Penisilin menyebabkan lesi hepatoselular terutama pada hati, walaupun kes kolestasis dengan duktopenia juga telah dijelaskan dengan penggunaannya [10]. Hepatitis kolestatik lebih tipikal untuk oksipenisilin antistaphylococcal semi-sintetik (flukloxacillin, oxacillin, dll.). DIL sangat jarang berlaku dengan ampisilin dan jarang dengan benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, dan amoxcillin [10]. Menurut data farmakovigilance UK, kekerapan tindak balas hepatotoksik terhadap amoksisilin berkisar antara 0.1-0.2 hingga 3.0 setiap 100,000 preskripsi [12, 40].

Amoxicillin / clavulanate dan flucloxacillin mempunyai potensi tertinggi untuk hepatotoksisitas di kalangan penisilin. Risiko hepatotoksisitas dengan penggunaan amoksisilin / klavulanat adalah 5-9 kali lebih tinggi daripada amoksisilin [40-42], 13-23% daripada semua lesi hati yang disebabkan oleh antibiotik yang dikesan dikaitkan dengan penggunaannya [1, 25, 42, 43]. Dalam kajian kawalan kes berdasarkan populasi yang besar di UK, nisbah odds yang disesuaikan (OR) untuk mengembangkan reaksi hepatotoksik dengan penggunaan amoksisilin / klavulanat (dibandingkan tanpa terapi antibiotik) adalah 94.8 (95% CI 27.8-323.0) [23]. Menurut pakar Austria, kekerapan reaksi hepatotoksik amoksisilin / klavulanat adalah 17 per 100.000 preskripsi dan melebihi yang ditetapkan untuk trovafloxacin (5.6: 100,000) dan telithromycin yang ditarik dari pasaran dan (5.5: 100,000), penggunaannya berkaitan dengan hepatotoksisitas dibatasi oleh pihak berkuasa di banyak negara [2]. Faktor risiko utama untuk perkembangan DILI semasa rawatan dengan amoksisilin / klavulanat adalah usia lebih dari 65 tahun, serta kursus rawatan yang panjang dan berulang [25, 40]. Sekiranya terdapat kombinasi kedua-dua faktor risiko, kejadian DILI akut boleh mencapai 1 per 1000 pesakit [40]. Amoxicillin / clavulanate juga merupakan antibiotik utama dari segi kekerapan kemasukan ke hospital yang berkaitan dengan DILI [1]. Penyakit kuning dengan penggunaan amoksisilin / klavulanat berkembang dengan kekerapan 9.91 kes setiap 100,000 temu janji [44]. Faktor risiko untuk perkembangannya termasuk seks wanita dan usia tua..

Manifestasi klinikal dan morfologi DILI semasa rawatan dengan amoksisilin / klavulanat, seperti yang disebutkan di atas, mungkin bergantung pada jangka masa rawatan, dan juga pada usia - lesi hepatoselular lebih biasa untuk pesakit muda, sementara untuk orang tua - kolestatik atau campuran [25]. Dua kajian menunjukkan hubungan antara haplotaip DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 dan hepatitis kolestatik yang disebabkan oleh amoksisilin [45, 46].

Walaupun majoriti pesakit mempunyai prognosis yang baik untuk kerosakan hati yang disebabkan oleh amoksisilin / klavulanat, hasil yang buruk (kerosakan berterusan, pemindahan hati atau kematian), menurut hasil kajian prospektif, dapat diperhatikan pada 7% pesakit [25]. Oleh kerana risiko hepatotoksisiti dikaitkan terutamanya dengan asid clavulanic, dos harian maksimumnya untuk orang dewasa dan kanak-kanak berusia lebih dari 12 tahun adalah terhad kepada 600 mg / hari, untuk kanak-kanak di bawah 12 tahun - 10 mg / kg berat badan [47].

Kekerapan lesi hati yang disebabkan oleh flucloxatsallin menurut kajian populasi Britain adalah 1.8 per 100,000 preskripsi (atau 2.6 per 100,000 pengguna) [23], menurut perhitungan pakar Austria - 8.5 per 100,000 preskripsi [2], frekuensi penyakit kuning - 3.6 setiap 100,000 janji temu [44]. Seperti yang dinyatakan di atas, kerosakan hati yang disebabkan oleh flukloksasilin sangat berkaitan dengan kehadiran alel HLA-B * 5701. Walau bagaimanapun, DILI semasa mengambil flukloksasilin hanya berkembang pada salah satu daripada 500-1000 pembawa HLA-B * 5701, yang mengesahkan anggapan bahawa kesan kompleks faktor genetik dan risiko lain diperlukan untuk berlakunya hepatotoksisitas [14].

Penggunaan cephalosporins, kecuali ceftriaxone, yang menyebabkan pseudolithiasis (lihat jadual "Kekerapan dan ciri reaksi hepatotoksik yang disebabkan oleh agen antibakteria yang paling banyak digunakan [10]" pada halaman 32-33), sangat jarang dikaitkan dengan reaksi hepatotoksik.

Kes individu kegagalan hati akut telah dijelaskan dalam rawatan ceftriaxone, cefuroxime, cefazolin, cefotaxime, serta carbapenems dan aztreonam [2]. Risiko menghidap DILI untuk ubat yang tidak dimetabolisme di hati adalah rendah [21].

Makrolida dan ketolida

Makrolida dapat diklasifikasikan sebagai ubat yang selamat, kerana potensi hepatotoksiknya, yang ditunjukkan terutamanya oleh hepatitis kolestatik, diperkirakan sebanyak 3,6 kes per 100 ribu pesakit. Penggunaan dalam dos yang tinggi dan / atau penggunaan jangka panjang boleh meningkatkan risiko disfungsi hati [48]. Bergantung pada keupayaan untuk berinteraksi dengan CYP3A4, semua makrolida boleh dibahagikan kepada tiga kumpulan utama: 1) perencat kuat isoenzim ini (troleandomycin, eritromisin dan klaritromisin); 2) ubat dengan kesan yang lebih lemah pada CYP3A4 (midecamycin, josamycin dan roxithromycin) dan 3) ubat yang tidak mempengaruhi aktiviti CYP3A4 (azithromycin, spiramycin dan dirithromycin) [49]. Ubat dari kumpulan pertama dimetabolisme dengan penyertaan CYP3A4 dan, melalui N-demetilasi, membentuk nitrosoalkana reaktif yang mengikat pada sitokrom P450. Pembentukan kompleks antara metabolit dan pusat aktif enzim berlaku melalui ikatan kovalen, yang membawa kepada penghambatan aktiviti yang tidak dapat dipulihkan. Ubat dari kumpulan kedua membentuk kompleks pada tahap yang lebih rendah, kumpulan ketiga sama sekali tidak membentuk kompleks dengan sitokrom. Dipercayai bahawa risiko hepatotoksisiti akibat pembentukan metabolit reaktif dan interaksi ubat adalah paling tinggi untuk eritromisin dan troleandomisin (terutama dengan penggunaan yang berpanjangan dan / atau pada dos yang tinggi) dan diabaikan untuk azitromisin, spiramycin dan dirithromycin [48].

Ester eritromisin yang berlainan mempunyai potensi hepatotoksisiti yang berbeza dan, bergantung pada petunjuk ini, disusun mengikut urutan berikut: etil succinate> estolate> stearate> propionate [2]. Secara amnya, risiko reaksi hepatotoksik dengan penggunaan eritromisin dinilai cukup tinggi [50]. Dalam sejumlah kajian, peningkatan tahap transaminase diperhatikan pada 15% pesakit yang dirawat dengan eritromisin selama lebih dari 2 minggu, hepatitis - dalam 2% [51, 52]. Di beberapa negara dengan sistem farmakovigilance yang maju, eritromisin, menurut hasil analisis laporan spontan, lebih awal daripada amoksisilin / klavulanat, flukloksasilin dan agen antibakteria lain dalam kekerapan reaksi hepatotoksik [53]. Analisis pangkalan data farmakovigilance WHO, yang menerima laporan spontan reaksi ubat buruk dari seluruh dunia, juga menunjukkan bahawa eritromisin, bersama dengan ceftriaxone dan minocycline, adalah salah satu daripada 15 ubat yang paling sering dikaitkan dengan reaksi hepatotoksik pada kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun., dan berada di tempat kedua (selepas rifampisin) antara antibiotik yang paling sering menyebabkan DILI pada bayi baru lahir [54].

Kejadian DILI di bawah pengaruh eritromisin, dikira berdasarkan hasil kajian klinikal dan data farmakovigilance, adalah 3.6 per 100,000 preskripsi [2, 11]. Data serupa diperoleh dalam kajian kohort retrospektif yang menilai risiko terkena penyakit kuning kolestatik yang berkaitan dengan penggunaan eritromisin (3,6 per 100,000 pengguna) [55].

Prognosis untuk DILI yang disebabkan oleh eritromisin umumnya baik, dan kematian sangat jarang berlaku [24, 53]. Menurut hasil kajian British, 2.28 daripada 1 juta pesakit yang menerima ubat selama 10 hari memerlukan rawatan di hospital untuk hepatitis akut [56].

Terdapat lebih sedikit data mengenai clarithromycin, tetapi kes yang diterbitkan menunjukkan bahawa ia mempunyai profil hepatotoksisitas yang serupa dengan eritromisin dan nampaknya berkaitan dengan risiko DILI yang serupa [57, 58]. Khususnya, dalam kajian berdasarkan populasi di Britain, nisbah kemungkinan hepatotoksisiti dengan klaritromisin disesuaikan sedikit lebih tinggi daripada pada eritromisin (6.1 berbanding 5.3) [23]. Hasil yang serupa diperoleh oleh pakar Austria ketika mengira frekuensi hepatotoksisitas clarithromycin per 100,000 preskripsi [2]. Ia adalah 3.8 (berbanding 3.6 untuk eritromisin). Pada pesakit tua, apabila mengambil ubat dalam dos yang tinggi, hepatitis kolestatik yang boleh dibalikkan dapat berkembang [57]. Kes tunggal kegagalan hepatik fulminan, termasuk yang membawa maut, telah dijelaskan [57-60], serta kematian akibat kerosakan hati kolestatik progresif pada wanita berusia 59 tahun dengan diabetes mellitus dan kegagalan buah pinggang kronik yang menerima rawatan clarithromycin yang pendek hari selama 3 hari) [61]. Oleh kerana clarithromycin, seperti eritromisin, adalah perencat CYP3A4, risiko mengembangkan reaksi hepatotoksik dapat meningkat secara signifikan dengan adanya interaksi ubat, serta latar belakang penyakit hati yang mendasari [60].

Makrolida lain yang dikaji dengan baik untuk keselamatan adalah azitromisin. Seiring dengan eritromisin dan klaritromisin, ia adalah salah satu ubat yang paling banyak digunakan dalam kumpulan ini di dunia, dan di beberapa negara ia jauh lebih tinggi daripada makrolida lain dari segi penggunaan. Sebagai contoh, di Amerika Syarikat pada tahun 2009, azithromycin berada di kedudukan ke-5 di antara semua ubat dengan jumlah preskripsi (53.8 juta preskripsi) [62].

Dengan struktur kimianya, azitromisin adalah azalida (15-anggota makrolida) dan mempunyai sejumlah kelebihan daripada makrolida lain, termasuk dari segi potensi hepatotoksisitas. Selain metabolisme yang tidak signifikan dan risiko interaksi ubat yang tidak dapat dielakkan, ini juga dikaitkan dengan dos azitromisin (kumulatif) yang jauh lebih rendah berbanding dengan makrolida lain. Sebagai contoh, untuk jangkitan saluran pernafasan, dos eritromisin adalah 14,000-20,000 mg, clarithromycin - 7,000-10,000 mg, josamycin - 10,500-15,750 mg, sementara azithromycin - 1,500 mg.

Potensi rendahnya hepatotoksisitas azitromisin disahkan oleh hasil kajian farmakepidemiologi. Artikel tinjauan oleh Chang C. Y. dan Schiano T. D. memberikan data dari 7 kajian prospektif dan retrospektif yang dikhaskan untuk kajian hepatotoksisitas ubat ketika digunakan dalam amalan perubatan umum [63]. Tiada satu pun dari mereka yang mendedahkan satu kes kerosakan hati yang disebabkan oleh azithromycin. Pubmed mengandungi penerbitan hanya pada 4 kes kolestasis intrahepatik terbalik ketika mengambil azithromisin pada pesakit dewasa, yang kebanyakannya mempunyai faktor risiko tambahan [64–67]. Pada kanak-kanak, hanya kes peningkatan enzim hati tanpa gejala yang dijelaskan [68].

Dalam Pangkalan Data Spontan Adverse Reactions (AERS) FDA pada pesakit yang dirawat dengan azithromycin, 24 kes DILI (19 pada orang dewasa dan 5 pada kanak-kanak) telah didaftarkan untuk tempoh 11/1/1991 hingga 7/19/2000, dalam azitromisin yang digunakan bersama dengan ubat hepatotoksik yang berpotensi (paracetamol dan / atau NSAID) [69]. Dalam tempoh ini, jumlah resep azithromycin melebihi 200 juta. Oleh itu, kejadian reaksi hepatotoksik teruk kurang daripada 0.01 kes per 100,000 preskripsi (kurang dari 1 kes per 10.000.000 preskripsi). Tidak ada laporan mengenai DILI yang serius pada kanak-kanak dan remaja yang dirawat dengan azitromisin dalam pangkalan data WHO (VigiBase) [54]. Perlu diingat bahawa semasa menganalisis pangkalan data ini, hanya dua makrolida yang dikenal pasti, penggunaannya dikaitkan dengan hepatotoksisitas pada orang di bawah usia 18 tahun - eritromisin dan josamycin..

Laman web FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommunities/CommunitiesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryComm Committee/UCM204775.pdf) juga mengandungi dokumen yang dikhaskan untuk analisis kejadian buruk pasca pemasaran yang dilaporkan dalam penggunaan azithromycin pada kanak-kanak dan remaja. Analisis berdasarkan data dari sistem AERS, yang menerima pesanan dari pengeluar ubat, pekerja perubatan dan farmasi, dan pesakit. Dalam tempoh dari 10 Jun 2005 hingga 30 September 2009, AERS menerima laporan tiga kes DILI serius pada kanak-kanak yang menerima azitromisin, di mana salah satunya diperlukan pemindahan hati, tetapi tidak ada hubungan kausal dengan ubat tersebut. di antaranya, kerana semua pesakit mempunyai faktor lain yang boleh menyebabkan DILI, termasuk kegagalan jantung kronik, penggunaan ubat lain dengan kesan hepatotoksik, dan hepatitis virus akut.

Makrolida lain, kerana penggunaannya yang kurang kerap, kurang dikaji dalam kajian farmakepidemiologi, namun ketika menggunakannya, DILI, termasuk yang serius, juga dijelaskan [71-73].

Di antara sebatian yang berkaitan dengan makrolida, telithromycin, satu-satunya anggota kumpulan ketolida, sangat membimbangkan risiko hepatotoksisitas. Peningkatan tahap ALT sedikit hingga sederhana dengan penggunaan ubat ini telah didaftarkan walaupun pada peringkat percubaan pra-pemasaran. Khususnya, pada fasa ketiga ujian klinikal, peningkatan tahap ALT pada kumpulan pesakit yang menerima telithromycin diperhatikan lebih kerap berbanding kumpulan plasebo. Semasa menggunakan ubat tersebut dalam praktik perubatan, reaksi hepatotoksik yang serius telah dilaporkan, termasuk yang memerlukan pemindahan hati dan dengan hasil yang membawa maut. Berdasarkan analisis data pasca pemasaran yang terdapat dalam pangkalan data FDA, frekuensi laporan kegagalan hati dengan penggunaan telithromycin dihitung, iaitu 167 kes per 1 juta orang-tahun [74]. Menurut data pengeluar, hepatitis yang disebabkan oleh telithromycin berlaku dengan kekerapan 7 kes per 10,000 pesakit yang dirawat [75]. Analisis laporan spontan yang diterima dalam pangkalan data FDA mengenai reaksi buruk menunjukkan bahawa risiko hepatotoksisitas dengan penggunaan telithromycin adalah 82% lebih tinggi daripada penggunaan ubat lain [76]. DILI yang disebabkan oleh telithromycin dicirikan oleh permulaan gejala yang cepat, termasuk penyakit kuning, demam, sakit perut dan, dalam beberapa kes, ascites [10]. Dari 42 kes hepatotoksisitas yang dilaporkan baru-baru ini, 25 penyakit kuning berkembang, 32 memerlukan rawatan di hospital, 14 didiagnosis menderita DILI yang teruk (kelas 4 dan 5), satu pesakit menerima transplantasi hati, dan empat mati [77] Pemberian semula telithromycin kepada pesakit yang mempunyai kesan hati yang tidak diingini semasa rawatan sebelumnya mengalami kambuh hepatitis akut [78]. Oleh kerana hepatoksisitas di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah, penggunaan ubat ini terhad kepada kes-kes radang paru-paru yang disebabkan oleh masyarakat, agen penyebabnya yang tahan terhadap antibiotik lain.

Fluoroquinolones

Peningkatan tahap ALT serum yang sederhana dilihat sebagai kesan kumpulan fluoroquinolones. DIL yang teruk yang diperhatikan dengan penggunaan trovafloxacin dan temafloxacin yang ditarik dari pasaran dikaitkan dengan adanya radikal difluorofenil dalam strukturnya. Fluoroquinolones lain, walaupun digunakan pada pesakit dengan penyakit hati awal, termasuk rawatan jangka panjang sebagai sebahagian daripada rejimen anti-tuberkulosis, jarang menyebabkan reaksi hepatotoksik yang teruk [12, 79, 80],

Memandangkan penggunaan ubat yang banyak dalam kumpulan ini, dipercayai bahawa kekerapan reaksi hepatotoksik, terutama yang teruk, ketika menggunakan fluoroquinolones sangat rendah [11]. Sebagai contoh, menurut data farmakovigilance di Perancis, kejadian hepatitis, nekrosis dan kegagalan hati untuk levofloxacin adalah kurang dari 1 kes per 5 juta preskripsi [81]. Risiko reaksi hepatotoksik dengan moxifloxacin mungkin lebih tinggi. Kajian klinikal dan data farmakovigilance menunjukkan bahawa peningkatan enzim hati diperhatikan pada kira-kira 1–5% pesakit [82]. Literatur menerangkan sekurang-kurangnya 9 kematian akibat DILI ketika menggunakan ubat ini [10]. Kes kegagalan hati, termasuk yang membawa maut, telah dijelaskan dengan penggunaan fluoroquinolones lain, khususnya ciprofloxacin dan levofloxacin. Lesi hepatoselular dengan penggunaan gemifloxacin belum dijelaskan, tetapi dipercayai bahawa ini terutama disebabkan oleh jangka pendeknya di pasaran [10].

Aminoglikosida

Potensi hepatotoksisitas intrinsik pada aminoglikosida rendah atau tidak ada sepenuhnya [10], namun, terdapat laporan mengenai kes terpencil DILI yang serius ketika mereka digunakan [83]. Pesakit dengan penyakit hati berisiko tinggi mengalami reaksi nefrotoksik terhadap aminoglikosida [84].

Tetracyclines dan glycylcycline

Pemberian tetrasiklin dosis tinggi secara intravena, seperti yang disebutkan di atas, dikaitkan dengan risiko hepatotoksisitas yang tinggi, namun, apabila dos rendah diambil secara lisan, ubat-ubatan dalam kumpulan ini jarang menyebabkan DILI. Dalam satu kajian, kejadian DILI adalah 1 kes setiap 18 juta dos harian, dalam satu lagi - 3,7 kes per 100,000 pengguna atau 1,5 kes per 100,000 preskripsi [23, 85]. Steatosis mikrovesikular adalah ciri kerosakan hati yang disebabkan oleh dos intravena yang tinggi, dan kolestasis dengan dos oral rendah [10] Minocycline, tidak berdaftar di Persekutuan Rusia, bersama dengan nitrofurantoin, paling kerap di kalangan ubat antibakteria menyebabkan hepatitis autoimun kronik [86].

Semasa menggunakan wakil kumpulan glycylcycline dari glycylcycline tigecycline DILP yang baru-baru ini muncul di pasaran, ia belum dijelaskan [10].

Sulfonamides dan co-trimoxazole

Sulfonamides dan co-trimoxazole boleh menyebabkan kolestasis dan nekrosis sel hati. Dalam kajian kawalan kes, nisbah kemungkinan mengembangkan DILI dengan sulfonamides adalah 11.4, dan jumlah kemasukan ke hospital setiap juta pesakit yang menerima rawatan selama 10 hari adalah 4.8 kes [56]. Ubat hepatotoksik yang paling banyak dalam kumpulan ini adalah sulfasalazine [10]. Menurut hasil kajian British, kekerapan tindak balas buruk dari hati dengan penggunaannya adalah 1 dari 1000 pengguna dan serupa dengan amoksisilin / klavulanat [23]. Sebilangan besar reaksi hepatotoksik sulfonamida ringan dan dapat diselesaikan sendiri dalam beberapa minggu selepas penghentian, tetapi reaksi buruk yang teruk juga telah dilaporkan, termasuk kes kegagalan hepatik fulminan dengan co-trimoxazole [87, 88]. Risiko reaksi hepatotoksik sulfonamida lebih tinggi pada asetilator lambat [89].

Lincosamides

Dadah yang paling banyak dikaji dalam kumpulan lincosamide adalah clindamycin. Ia dicirikan oleh jenis kerosakan hati yang bercampur [10]. Pada 50% pesakit, peningkatan kadar ALT tanpa gejala diperhatikan, yang kembali normal, walaupun berlanjutan rawatan [2]. DILI yang teruk jarang berlaku [90].

Oxazolidinones

Rawatan jangka panjang dengan linezolid telah melaporkan satu kes kegagalan hati yang teruk dan asidosis laktik; biopsi hati mendedahkan steatosis mikrovesikular [91]. Kerosakan ini dikaitkan dengan gangguan fungsi mitokondria di bawah pengaruh ubat [92].

Nitrofurans

Dadah yang paling banyak dikaji dalam kumpulan ini adalah nifurantoin. Ia boleh menyebabkan hepatitis akut (kolestatik atau granulomatosa) [56] atau hepatitis autoimun kronik dengan pembentukan antibodi antinuklear, antibodi ke otot licin, hipergammaglobulinemia, dan penemuan histologi khas [86]. Kekerapan DILI rendah - kira-kira 0.0003% [2]. Penggunaan ubat jangka panjang (lebih dari 10 hari) dianggap sebagai salah satu faktor risiko utama. Prognosis umumnya baik, sebagai peraturan, penarikan ubat membawa kepada peningkatan pesat. Reaksi hepatoksik dijelaskan terutamanya pada wanita, tetapi ini berkaitan dengan penggunaan nitrofurantoin yang dominan untuk pencegahan dan rawatan jangkitan saluran kencing yang tidak rumit pada kategori pesakit ini..

Ubat antibakteria lain

Hyperbilirubinemia adalah kesan sampingan yang paling biasa dengan penggunaan asid fusidik jangka panjang [93]. Ia boleh menyebabkan reaksi kolestatik yang bergantung kepada dos, terutamanya apabila diberikan secara intravena. Lesi ini boleh berdasarkan dua mekanisme gangguan ekskresi empedu di bawah pengaruh ubat [94].

Derivatif nitroimidazole, termasuk ubat yang paling banyak digunakan dalam kumpulan ini, metronidazole, jarang dikaitkan dengan hepatotoksisitas, terutama yang teruk. Dalam literatur yang ada, hanya ada satu laporan mengenai perkembangan kegagalan hepatik fulminan ketika digunakan pada seorang wanita muda dengan riwayat penyakit kuning semasa mengambil ubat ini [95], serta empat laporan hepatotoksisitas sederhana atau teruk, termasuk kes yang memerlukan pemindahan hati kerana nekrosis subakut besar. pada pesakit yang menerima gabungan metronidazole dan spiramycin [73].

Kes kolestasis dan penyakit kuning yang jarang berlaku telah dilaporkan dengan chloramphenicol. Oleh kerana penggunaan ubat selama beberapa dekad sangat terhad di kebanyakan negara kerana reaksi hematologi yang serius, tidak mungkin menilai risiko reaksi hepatotoksiknya dalam kajian farmakepidemiologi, yang dilakukan terutamanya di Amerika Utara dan Eropah Barat. Chloramphenicol adalah penghambat enzim mikrosom hati, oleh itu risiko hepatotoksisitas boleh meningkat dengan interaksi ubat.

Penerangan yang lebih terperinci mengenai reaksi hepatotoksik semasa menggunakan agen antibakteria ditunjukkan dalam jadual. (lihat jadual "Kekerapan dan ciri reaksi hepatotoksik yang disebabkan oleh agen antibakteria yang paling banyak digunakan [10]" di halaman 32-33).

Oleh itu, ubat antibakteria, walaupun kekerapan reaksi hepatotoksik yang rendah, terutamanya yang serius, secara amnya boleh menyebabkan DILI. Semasa menetapkan antibiotik, seseorang harus mengambil kira faktor risiko yang diketahui, termasuk ciri-ciri ubat tertentu (lihat jadual “Kekerapan dan ciri reaksi hepatotoksik yang disebabkan oleh agen antibakteria yang paling banyak digunakan [10]” di halaman 32-33). Dalam banyak kes, reaksi antibiotik hepatotoksik bersifat idiosinkratik dan tidak dapat diramalkan, oleh itu, sebelum faktor genetik yang menyumbang kepada perkembangannya dikenal pasti dan ujian farmakogenetik yang tersedia untuk penggunaan rutin dikembangkan, ukuran utama untuk pencegahan DILI yang teruk adalah kewaspadaan doktor dan pesakit terhadap tanda-tanda hepatotoksisitas dan sekiranya muncul - pengambilan ubat yang cepat [10].

Sastera

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Cedera hati yang disebabkan oleh ubat: analisis 461 kejadian yang diserahkan ke pendaftaran Sepanyol dalam tempoh 10 tahun // Gastroenterologi. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoksisitas antibakteria: Patomekanisme dan klinikal // Jangkitan. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. et al. Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh ubat: gambaran klinikal dan biokimia 26 pesakit dan tinjauan literatur // Recenti Prog Med. 2011, Jun; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Penyakit hepatik yang disebabkan oleh ubat. Pathol Biol (Paris). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiologi Cedera Hati yang Diperolehi Dadah Idiosinkratik // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles M., Toscano E., Cotta J. et al. Ketoksikan hati yang disebabkan oleh antibiotik: mekanisme, gambaran klinikal dan penilaian sebab akibat // Curr Drug Saf. 2010, 2 Jul; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Dadah disebabkan oleh hepatotoksisitas: data dari pangkalan data farmakovigilance Serbia // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, Apr; 20 (4): 416-423.

Untuk senarai rujukan yang selebihnya, sila hubungi pejabat editorial.

E. A. Ushkalova *, Doktor Sains Perubatan
E. A. Korovyakova **, Calon Sains Perubatan, Profesor Madya

* FGBU NTs AGiP dinamakan ahli akademik V.I.Kulakov dari Kementerian Kesihatan dan Pembangunan Sosial Persekutuan Rusia,
** RUDN, Moscow

Kegagalan hati

Maklumat am

Hati melakukan banyak fungsi dalam tubuh, menjadi "makmal biokimia" tubuh. Dengan pelbagai penyakit organ atau lesi ini (racun, toksin), kegagalan hati berkembang. Istilah "kegagalan hati" digunakan untuk menggabungkan kompleks gejala yang berkaitan dengan pelbagai gangguan fungsi hati, akibatnya terdapat perbezaan antara keperluan tubuh dan kemampuan fungsi hati..

Fungsi utama hati (detoksifikasi, sintetik, pengaturan proses metabolik) terganggu hingga tahap yang berbeza-beza. Sekiranya fungsi pembentukan protein hati diasingkan, ini adalah sindrom kekurangan hepatoselular. Kegagalan hepatoselular dinilai oleh tahap albumin darah. Sekiranya satu atau lebih fungsi terganggu, fungsi dapat dikompensasi atau maju ke perkembangan koma. Dalam hal ini, tidak ada definisi tunggal "kegagalan hati". Sebilangan penulis menganggap kegagalan hati sebagai pelanggaran fungsinya, sementara yang lain percaya bahawa istilah ini hanya berlaku dalam kes perkembangan ensefalopati hepatik - komplikasi kegagalan hati yang dapat dikompensasi.

Sebab dekompensasi fungsi adalah nekrosis hepatosit secara besar-besaran dengan kerosakan toksik, virus atau iskemia pada hati yang semula jadi sihat, atau pemburukan penyakit hati kronik, apabila, atas sebab apa pun (pendarahan, pembedahan hati untuk sirosis atau tumor), dekompensasi akut penyakit kronik berkembang. Perkembangan kegagalan hati menunjukkan bahawa lebih daripada 75-80% sel hati telah tidak berfungsi. Fungsi detoksifikasi organ terganggu dan sejumlah bahan toksik (indol, amonia, skatole, fenol, asid lemak) memasuki peredaran sistemik, menyebabkan perkembangan ensefalopati dan koma.

Kegagalan hati paling kerap terjadi dengan latar belakang hepatitis virus akut dan kronik. Di tempat kedua antara penyebab lelaki adalah kerosakan hati alkoholik dengan perkembangan sirosis. Kegagalan hati akut pada wanita dikaitkan terutamanya dengan hepatitis E virus, terutama semasa kehamilan, peningkatan kematian hingga 25%. Dalam artikel ini, kita akan mempertimbangkan gejala keadaan ini dan petunjuk utama untuk membetulkannya.

Patogenesis

Patogenesis keadaan ini berdasarkan kerosakan besar pada sel hati (nekrosis), akibatnya fungsi hati dan organ lain - terutamanya sistem saraf pusat, paru-paru, ginjal, hemodinamik, perfusi tisu dan perkembangan asidosis metabolik - terganggu. Akhirnya, kegagalan pelbagai organ teruk berlaku. Nekrosis adalah hasil tindak balas hiperimun terhadap faktor yang merosakkan. Prosesnya merebak, melibatkan sejumlah besar hepatosit yang sihat, dan mempunyai ciri reaksi berantai dengan perkembangan kerosakan besar. Keparahan kegagalan hati bergantung pada jumlah hepatosit yang rosak dan pada jangka masa kematian mereka. Jika sebelumnya diyakini bahawa mekanisme kematian sel hati terdiri dari pengembangan nekrosis, sekarang mekanisme kematian mereka sedang dipertimbangkan dan dikaji, yaitu, apoptosis (yaitu, kematian sel yang diprogram sendiri). Telah dinyatakan bahawa dengan kerosakan sel yang teruk, nekrosis berkembang, dan dengan kerusakan yang tidak signifikan, apoptosis berlaku.

Oleh kerana hati mengambil bahagian dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein, sintesis vitamin, apabila fungsinya terganggu, semua petunjuk ini berubah. Gangguan metabolisme karbohidrat dicirikan oleh kecenderungan hipoglikemia, yang berkaitan dengan penurunan jumlah glikogen di hati. Hipoglikemia pada pesakit ditunjukkan oleh pening, kelemahan dan pelbagai gangguan autonomi. Gangguan metabolisme lemak ditunjukkan oleh pelanggaran sintesis trigliserida, kolesterol, fosfolipid, asid hempedu, lipoprotein. Dalam darah, tahap lipoprotein dan kolesterol menurun, dan kekurangan asid hempedu berlaku di usus. Gangguan metabolisme protein ditunjukkan oleh penurunan albumin dalam darah, sintesisnya berkurang dengan ketara. Kekurangan mereka menyebabkan kemunculan hiperhidrasi tisu dan edema (dengan hipertensi portal, asites muncul). Sintesis α dan β-globulin juga menurun. Dysproteinemia membawa kepada penurunan pekali albumin-globulin.

Sintesis faktor pembekuan penting terganggu, yang membawa kepada perkembangan pendarahan. Indeks prothrombin berfungsi sebagai penanda keparahan kegagalan hati - semakin rendah, semakin teruk kerosakannya. Sintesis protein pengangkutan terganggu, yang menyebabkan perkembangan kekurangan zat besi dan anemia kekurangan B12. Sintesis vitamin juga terganggu, khususnya vitamin A dan B6. Gangguan hormon berlaku kerana kekurangan protein pengangkutan dan berkaitan dengan pelanggaran penukaran hormon di hati.

Oleh kerana asid amino tidak digunakan dalam sintesis protein, jumlahnya dalam darah meningkat (hiperaminoasidemia) dan perkumuhan mereka dalam air kencing meningkat (buah pinggang tidak dapat menyerap semula dan mengembalikannya ke aliran darah). Semakin banyak fungsi hati terganggu, semakin tinggi tahap ammonia dalam darah (ini adalah produk akhir metabolik protein yang toksik), kerana hati adalah organ utama untuk peneutralan produk ini dan tidak membawa metabolisme ke pembentukan urea.

Kelemahan fungsi antitoksik dinyatakan dalam penurunan peneutralan produk toksik juga - indole, skatole, nitrobenzene, fenol, putrescine, yang berasal dari usus. Melemahkan makrofag hepatik mengurangkan fungsi penghalang hati: antigen, mikroba, toksin, dan kompleks imun memasuki aliran darah, oleh itu, pesakit seperti itu sering mengalami penyakit berjangkit, alergi dan imun. Toksemia malah berkembang, disertai demam tinggi, leukositosis, hemolisis eritrosit, kegagalan buah pinggang dan kemunculan erosi pada usus. Kesan bahan toksik pada otak (terutamanya ammonia) menghalang proses di dalamnya, menyebabkan ensefalopati hepatik, yang berubah menjadi koma.

Pengelasan

Bergantung pada kadar perkembangannya, kegagalan hati dibahagikan kepada:

  • Tajam.
  • Kronik.

Kegagalan hati akut dicirikan oleh kerosakan progresif yang cepat dan disertai dengan peratusan kematian yang tinggi. Terdapat juga istilah lain untuk kegagalan hati akut - "kegagalan hati fulminan", dan juga "hyperacute" dan "subacute". Kesemuanya menunjukkan disfungsi yang berkembang pesat pada hati yang sihat sebelumnya dan perkembangan ensefalopati. Bentuk akut dimanifestasikan oleh koagulopati teruk (gangguan pembekuan darah) dan pelbagai tahap ensefalopati hepatik. Dengan kursus hiperakut, tanda ensefalopati muncul 1-7 hari selepas permulaan penyakit kuning, dengan penyakit akut, ia muncul dari 8-28 hari, dan dengan subakut - setelah 4-12 minggu.

Kegagalan hati akut berkembang dengan hepatitis virus, keracunan dengan racun, toksin industri, pengganti alkohol, ubat-ubatan, virus herpes dan sitomegalovirus, virus Coxsackie, septikemia dengan abses hati, transfusi darah bukan kumpulan. Dengan rawatan tepat pada masanya, bentuk ini dapat diterbalikkan..

Kegagalan hati kronik berlaku dengan sirosis hati, tumor organ ini. Kekurangan kronik juga mungkin berlaku dengan gangguan elektrolit dan berkembang setelah operasi shunting portosistemik..

Ia berkembang dengan perlahan - beberapa minggu atau bulan. Walau bagaimanapun, kehadiran faktor-faktor yang memprovokasi (pengambilan alkohol, pendarahan gastrik, jangkitan bersama, keletihan, penyingkiran sejumlah besar cecair ascitic atau mengambil dos diuretik yang tinggi) dengan cepat menyebabkan perkembangan koma hepatik.

Tahap kegagalan hati berikut dibezakan:

  • Permulaan (atau pampasan).
  • Parah (dicirikan oleh dekompensasi fungsi hati).
  • Terminal.

Terdapat juga jenis:

  • Kegagalan hati mutlak dan relatif (ia muncul dengan latar belakang beban hati).
  • Jumlah - dengan itu, semua fungsi hati menurun.
  • Separa - terdapat pelanggaran fungsi tertentu.
  • Kegagalan hati kecil - berlaku tanpa ensefalopati.
  • Kegagalan hati yang besar berlaku dengan ensefalopati.

Punca

Sebab-sebab perkembangan kekurangan kronik:

  • Sirosis.
  • Ketumbuhan.
  • Penyakit hati parasit (alveococcosis).
  • Bentuk hepatitis kronik yang teruk.
  • Kolangitis sklerosis.

Faktor-faktor yang menyebabkan kegagalan hati dalam penyakit kronik:

  • Pengambilan alkohol.
  • Beban protein yang berlebihan.
  • Latihan fizikal.
  • Kehilangan cecair kerana cirit-birit, muntah, mengambil diuretik, atau mengeluarkan cecair ascitic.
  • Pendarahan dengan perkembangan anemia dan hipovolemia.
  • Pemindahan darah.
  • Campur tangan pembedahan.
  • Mengambil benzodiazepin, antidepresan, morfin.

Sekiranya kita bercakap mengenai kegagalan hati akut, maka ia disebabkan oleh:

  • Mengambil ubat. Hepatotoxic adalah nitrofurans, paracetamol, barbiturat, rifampicin, anestetik penyedutan, chlorpromazine, sulfonamides.
  • Lesi ubat berlanjutan dengan cara yang berbeza: dari peningkatan enzim hati tanpa gejala hingga kegagalan hati akut dan sirosis. Telah diketahui bahawa dos harian 10 g parasetamol adalah hepatotoksik, tetapi kes-kes kegagalan buah pinggang dapat diperhatikan ketika mengambil 3-4 g sehari. Kes kegagalan hati akut berlaku semasa rawatan dengan cefotaxime, ceftriaxone, cefazolin, cefuroxime, serta fluoroquinolones (ciprofloxacin, levofloxacin). Hepatotoksik sulfonamida yang paling banyak adalah sulfasalazine. Selalunya, reaksi hepatotoksik semasa mengambil sulfonamida berjalan dengan mudah, tetapi kes kekurangan fulminan telah dilaporkan setelah menggunakan co-trimoxazole. Perlu juga dinyatakan sitostatik yang digunakan pada pesakit barah, yang sering menyebabkan kegagalan hati..
  • Keracunan dengan racun hepatotropik (tetrakloroetana, fosforus, karbon tetraklorida, toluena nitrat, arsenik, dikloroetana, kloroform).
  • Kecederaan hati.
  • Keracunan cendawan.
  • Keadaan septik.
  • Luka bakar besar, pengguguran septik, kejutan.
  • Kerosakan hati virus.
  • Hepatitis autoimun dicirikan oleh proses yang teruk dan cepat.
  • Trombosis urat dan arteri hepatik.
  • Kerosakan hati iskemia pada infark miokard akut, serangan jantung dan resusitasi yang berpanjangan.

Gejala kegagalan hati

Tanda-tanda kegagalan hati pada lelaki dan wanita:

  • Penyakit kuning, iaitu ketika hati tidak dapat memetabolismekan bilirubin. Penampilannya dianggap sebagai tanda tidak menguntungkan, kerana ini menunjukkan kerusakan jaringannya yang meluas. Semakin tinggi tahap bilirubin, semakin teruk kekurangan pesakit.
  • Warna kulit kelabu bersahaja dengan warna kuning muda.
  • Penglihatan yang buruk dalam gelap, yang merupakan petunjuk metabolisme vitamin terganggu.
  • Mual, muntah, selera makan yang lemah, kelemahan dan keletihan.
  • Telapak tangan hepatik (palmar erythema) - kemerahan tapak tangan simetris, terutamanya di kawasan jari pertama. Apabila ditekan, kemerahan hilang dan muncul semula dengan cepat setelah pendedahan berhenti.
  • Raspberry lidah halus kerana atrofi papillary.
  • Asterisk vaskular - angioma, dari mana cawangan kecil kapal berlepas dalam bentuk sinar. Mereka muncul di kulit leher, muka, bahu, tangan dan batang badan. Labah-labah vaskular (disebut telangiectasias) dikesan pada membran mukus mulut.
  • Peningkatan suhu yang berterusan dengan sirosis dekompensasi dicatat pada sepertiga pesakit. Ini disebabkan oleh kemasukan bakteria dari usus melalui cagaran portosistemik ke dalam aliran darah. Pada peringkat akhir kegagalan hati, septikemia boleh berkembang..
  • Perkembangan ascites diperhatikan dengan kerosakan organ fibrotik progresif dan perkembangan hipertensi portal. Ascites juga dikaitkan dengan penurunan kadar albumin.
  • Pendarahan gastrousus, mimisan, faring atau tempat suntikan.
  • Aritmia (fibrilasi, extrasystoles ventrikel), miokarditis, perikarditis, bradikardia, edema paru menunjukkan kegagalan hati yang tidak terkompensasi.
  • Bau hati.
  • Gangguan pergerakan dan gangguan mental adalah tanda-tanda perkembangan ensefalopati.
  • Kegagalan ginjal.

Terdapat juga ciri seks:

  • Pada lelaki, pembesaran kelenjar susu (ginekomastia, unilateral atau dua hala), mati pucuk, atrofi testis dinyatakan. Juga, pertumbuhan rambut jenis wanita muncul, hilangnya rambut di dada, perut dan dagu. Ini disebabkan oleh fakta bahawa hati kehilangan keupayaannya untuk menonaktifkan estrogen dan mereka terkumpul secara berlebihan pada lelaki.
  • Gejala pada wanita dicirikan oleh penurunan pertumbuhan rambut kemaluan, keinginan menurun, atrofi rahim dan kelenjar susu, dan ketidakteraturan haid juga diperhatikan.

Pada peringkat awal kegagalan hati, keadaan pesakit tetap memuaskan, terdapat dispepsia yang tidak dapat diekspresikan (mual, muntah). Petunjuk fungsi hati sedikit berubah. Pada tahap yang jelas, kelemahan yang signifikan, penyakit kuning, demam, sindrom dispeptik, hipovitaminosis, edema, manifestasi hemoragik muncul.

Dicirikan oleh gangguan metabolik yang mendalam, fenomena distrofik di pelbagai organ, keletihan yang ketara. Tanda-tanda koma hepatik yang semakin hampir. Pada peringkat akhir, kelemahan yang ketara, penyakit kuning, bau nafas hepatik, gatal-gatal, edema, asites diperhatikan. Pengembangan demam septik adalah mungkin. Selepas itu, hipotermia berkembang dan tekanan darah menurun. Refleks dikurangkan, wajah bertopeng, kekejangan klonik dan otot berkedut. Irama pernafasan berubah, reaksi murid hilang dan prekoma dan koma berkembang.

Precoma dimanifestasikan oleh kekeliruan kesedaran, kecelaruan, gegaran tangan dan kelopak mata, gangguan ucapan, peningkatan refleks, gangguan tulisan tangan. Pada electroencephalogram, irama α melambatkan dan gelombang-σ muncul. Dengan koma hepatik, kesadaran tidak ada, wajah menjadi seperti topeng, bau hati muncul, reaksi terhadap rangsangan hilang, kejang klonik muncul, fungsi sfinkter terganggu, pernafasan berhenti..

Analisis dan diagnostik

Diagnosis kegagalan hati dibuat berdasarkan data klinikal dan elektroensefalografi biokimia:

  • Tahap bilirubin meningkat (langsung dan tidak langsung).
  • Peningkatan tahap AST, ALT dan alkali fosfatase.
  • Tahap sisa nitrogen, ammonia dan produk toksik lain meningkat.
  • Kandungan albumin dalam darah menurun.
  • Ujian thymol meningkat.
  • Menurunkan kadar fibrinogen, natrium, kalium dan kolesterol.
  • Kiraan platelet menurun.
  • Tahap faktor pembekuan menurun.
  • Hipoglikemia kerana peningkatan kadar insulin.
  • Ujian serologi untuk hepatitis virus.
  • Penanda autoimun.

Kadang-kadang kaedah penyelidikan instrumental digunakan - hepatografi, yang dilakukan dengan ubat mawar Bengal. Dengan bagaimana kadar dan tahap penyerapan oleh hati Rose Bengal berubah, kesimpulan dibuat mengenai tahap kegagalan hati.

Rawatan kegagalan hati

Rawatan untuk keadaan ini termasuk:

  • Rawatan penyakit yang mendasari.
  • Terapi infusi untuk menghilangkan kelantangan dan gangguan elektrolit air.
  • Menurunkan kadar ammonia darah.
  • Rawatan koagulopati (gunakan analog ubat hemostatik vitamin K-Menadion 300 mg sehari).
  • Memerangi edema serebrum (diuretik melalui mulut dan Mannitol diuretik osmotik secara intravena).
  • Sekatan pengambilan protein (protein terhad kepada 30-40 g, lemak hingga 60 g sehari, dan karbohidrat hingga 200 g).
  • Dalam kegagalan hati akut, pembersihan usus dilakukan untuk mengurangkan penyerapan produk pembusukan. Cecair intravena disuntik hingga 3000 ml sehari. Ia boleh menjadi penyelesaian Glukosa, Neohemodes, 30% Mannitol, Refortan, Gelofuzin, Stabizol. Untuk menghilangkan gangguan hemostasis, plasma ditransfusikan, dan sekiranya berlaku anemia - massa eritrosit.

Dalam hepatitis B virus, analog nukleosida diresepkan: Lamivudine, Entecavir, Tenofovir, Telbivudine, yang memberikan hasil yang baik. Analog nukleosida diresepkan untuk masa yang singkat. Sekiranya hepatitis hepreviral, rawatan dengan asiklovir (10-30 mg per kg berat badan setiap hari) dilakukan. Dengan kegagalan hati yang disebabkan oleh hepatitis A, E dan C virus, ubat antivirus tidak digalakkan. Sekiranya kerosakan dadah dengan parasetamol, arang aktif ditetapkan (1 g / kg berat badan pada jam pertama). Ia diresepkan seawal mungkin jika kurang dari 4 jam berlalu sejak pengambilan paracetamol. Selepas itu, mereka beralih ke pengenalan N-acetylcysteine.

Sekiranya keracunan cendawan, rawatan dimulakan dengan lavage gastrik, pengenalan karbon aktif melalui probe. Ia mengikat amotoksin (racun kulat), yang memberikan kelangsungan hidup pesakit yang lebih baik. Kemudian terapi infus dilakukan untuk mengisi komposisi elektrolit air dalam darah.

Kaedah rawatan tambahan termasuk pelantikan hepatoprotectors berdasarkan silymarin - bahan aktif biologi susu thistle. Tindakan silymarin (persiapan Carsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) didasarkan pada kemampuannya untuk menahan penangkapan α-amanitin (toksin paling beracun) oleh sel hepatik. Walau bagaimanapun, ubat ini berkesan jika diambil dalam 48 jam pertama setelah keracunan cendawan. Silymarin diresepkan pada kadar 30-40 mg per kg berat badan setiap hari, perjalanannya adalah 3-5 hari. Silymarin sering ditambah dengan N-asetil cesteine..

Rawatan kegagalan hati pada hepatitis autoimun melibatkan pelantikan glukokortikosteroid (Prednisolone 40-60 mg sehari). Sekiranya pesakit mempunyai petunjuk dan peluang untuk pemindahan hati awal, maka pesakit dilakukan walaupun mengambil glukokortikosteroid.

Dalam kegagalan hati kronik, penting:

  • Mematuhi diet dengan protein terhad 20-40 g sehari.
  • Pentadbiran larutan glukosa.
  • Pengenalan antibiotik (Neomycin, Vancomycin) ke dalam usus, yang akan menekan pembentukan ammonia oleh bakteria dalam usus.
  • Terapi detoksifikasi (hingga 2.5-3 liter pelbagai penyelesaian).
  • Ubat untuk mengurangkan amonia darah.

Hiperammonemia diperhatikan pada pesakit dengan penyakit hati kronik pada tahap sebelum bermulanya sirosis. Memandangkan peranan amonia dalam pengembangan ensefalopati hepatik, taktik ubat harus ditujukan untuk semua kaitan dalam pembentukan dan penyerapan ammonia dalam usus dan peneutralannya dalam hati dan darah. Terdapat tiga kumpulan ubat-ubatan yang:

  • mengurangkan aliran amonia dari usus (disakarida, antibiotik yang tidak dapat diserap yang menekan mikroflora, pembersihan usus);
  • mengikat amonia dalam darah (natrium fenil asetat dan natrium benzoat);
  • meneutralkan amonia pada otot dan hati (persiapan Hepa-Merz dengan bahan aktif L-ornithine-L-aspartate).

Untuk menekan flora yang menghasilkan amonia, antibiotik diresepkan (Vancomycin, Ciprofloxacin). Mengambil antibiotik digabungkan dengan enema tinggi, yang membersihkan usus besar sebanyak mungkin. Pembersihan usus dilakukan untuk membuang zat-zat yang mengandung nitrogen, dan sangat penting ketika pendarahan gastrousus terjadi. Juga, untuk mengurangkan kandungan ammonia di dalam usus, laktulosa digunakan (ubat Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), yang diresepkan secara oral hingga 30-120 ml sehari atau disuntik ke dalam rektum).

Laktulosa adalah disakarida sintetik yang menekan aktiviti bakteria ammoniogenik dan membantu mengurangkan amonia di dalam usus. Ubat yang meningkatkan metabolisme ammonia - L-ornithine-L-aspartate. Bergantung pada keadaan pesakit, ubat ini boleh diresepkan secara intravena (Ornilatex, Larnamine, Ornicetil) atau di dalam (Ornithin-Canon, Hepa-Merz). Yang terakhir diresepkan 3 g secara lisan 3 kali sehari selama sebulan, dan 10 hari sebulan selama tiga bulan lagi. Penyusunan ini berkesan untuk mengurangkan kadar ammonia. Dengan perkembangan ensefalopati, pesakit harus mengambil posisi dengan hujung kepala yang tinggi, mereka menjalani intubasi trakea. Manitol intravena diresepkan untuk mengurangkan tekanan intrakranial.