Kekebalan dalam pelbagai bentuk hepatitis C

Nikolaeva L.I., Olenina L.V., Kolesanova E.F..
Institut Kimia Bioperubatan, Akademi Sains Perubatan Rusia, Moscow.

Senarai singkatan:
IFN - interferon,
CTL - limfosit T sitotoksik,
HLA - antigen leukosit manusia,
TNF - faktor nekrosis tumor.

PENGENALAN

Kira-kira 3% populasi dunia dijangkiti virus hepatitis C (HCV), yang menimbulkan ancaman serius terhadap kesihatan manusia kerana kebarangkalian yang sangat tinggi (hingga 85%) untuk mengembangkan hepatitis C kronik (CHC), yang kemudiannya membawa kepada sirosis dan karsinoma hepatoselular.

Pada kebanyakan orang yang menderita hepatitis C akut, sistem kekebalan tubuh tidak dapat menghilangkan virus, yang memungkinkannya mereplikasi untuk jangka masa yang lama dalam hepatosit dan sejumlah sel lain. Pada masa yang sama, pesakit mempunyai tindak balas imun humoral dan selular yang ketara terhadap protein struktural dan bukan struktur virus A. Selain itu, mereka cenderung menghidap hepatitis C. kronik. Semua fakta ini menunjukkan tidak adanya imuniti pelindung setelah hepatitis C akut dan menjadikannya sangat relevan untuk mencari mekanisme yang membolehkan virus mengelakkan pengenalan dan penghapusan dengan meneutralkan antibodi dan sel-sel sistem imun..

Ulasan ini dikhaskan untuk peranan faktor virus dalam perkembangan jangkitan HCV kronik dan ciri-ciri imuniti pada hepatitis C akut dan kronik.

CIRI-CIRI STRUKTUR VIRUS.

Genom HCV adalah virus sfera kecil dengan sampul protein-lipid, nukleokapsid, dan RNA linear untai tunggal. Menurut pelbagai kaedah analisis, ukuran virus adalah sekitar 30-60 nm. Dalam hierarki taksonomi, HCV tergolong dalam keluarga Flaviviridae kepada genus Hepacivirus.

RNA virus terdiri daripada 9400-9600 nukleotida dan mempunyai kekutuban positif. Genom mempunyai satu bingkai bacaan terbuka, terhad dari hujung 5'- dan 3'-hujung kawasan bukan kod (NCR). Rangka bacaan terbuka menyandikan polipeptida yang nilainya bervariasi dalam isolat virus yang berbeza dari 3008 hingga 3037 residu asid amino. Polipeptida ini dibelah oleh protein dan isyarat protein selular menjadi 3 protein struktural dan 6 bukan struktur (Gamb. 1).

Rajah 1. Gambarajah skematik polipeptida virus asal dan pemprosesannya. Tapak pembelahan ditunjukkan dengan simbol: - memberi isyarat peptidase selular; - Protease NS2 / NS3; | - protease serine virus. Sisa asid amino protein virus ditandakan dengan nombor.

Ciri khas genom HCV adalah variasi genetiknya yang pelbagai dan kadang kala ketara. Semua isolat virus, bergantung pada tahap kesamaan genom, boleh dibahagikan kepada 6 atau 11 genotip dan beberapa dozen subtipe. Di samping itu, pada pesakit yang dijangkiti, virus itu wujud sebagai sekumpulan virion yang mengandung genom yang sedikit berubah, tetapi berkait rapat, yang disebut quasispesies.

NPO terminal 5'- dan 3'dianggap sebagai yang paling terpelihara dalam genom virus. NPO terminal 5'menyediakan pengikatan pada ribosom dan mengandungi kawasan yang dikekalkan untuk semua isolat. Ia mempunyai struktur sekunder yang sangat teratur dan membentuk kawasan masuk ribosom dalaman (ERV), menyediakan terjemahan RNA oleh mekanisme bebas topi dan menyediakan kodon AUG pada kedudukan 342 untuk permulaan. Kegiatan terjemahan ERV kecil, tetapi ditingkatkan dengan berinteraksi dengan beberapa protein selular. Telah terbukti bahawa salah satu daripadanya adalah protein yang mengikat saluran polipirididin (BPPT), dan, kemungkinan, terjemahan ribonukleoprotein nuklear heterogen juga dapat dipengaruhi oleh pengikatan BSBT ke kawasan genom yang mengekodkan protein inti dan ke rantau X NPO terminal 3'-terminal... NPO 3'-terminal berakhir di saluran poli (U) konvensional dan wilayah X-nukleotida X yang baru ditemui. Saluran poli (U) sangat heterogen di antara pengasingan virus. Kawasan X sangat konservatif dan mempunyai struktur sekunder yang sangat teratur. Ia mungkin terlibat dalam pemasangan protein kompleks replikasi. Dalam proses permulaan dan peraturan replikasi, NPO 3'-terminal dapat mengikat BSPT dan ribonukleoprotein nuklear heterogen.

Protein cor.

Protein ini membentuk nukleokapsid virus. Ia dijumpai bahawa ia boleh wujud baik dalam bentuk panjang penuh (dikenali sebagai p21 dan mengandungi 191 residu asid amino) dan dalam bentuk C-dipendekkan. Protein dengan panjang sekurang-kurangnya 174 residu asid amino dilokalisasi di sitoplasma, sementara yang lebih pendek dijumpai di nukleus. Diasumsikan bahawa bentuk protein yang terpotong memainkan peranan penting dalam hepatocarcinogenesis. Baru-baru ini, protein inti dapat memodulasi tindakan intraselular β-limfotoxin dengan berinteraksi dengan bahagian sitoplasma reseptornya. Protein nukleokapsid mempengaruhi beberapa faktor transkripsi yang terlibat dalam pengaturan proses keradangan. Ia juga boleh menyebabkan gangguan metabolisme trigliserida sel. Protein nukleokapsid mungkin bertanggungjawab untuk imunosupresi jangka panjang. Ini adalah salah satu protein yang paling imunogenik dalam virus. Selalunya mendorong tindak balas sel T dan B yang kuat.

Protein berpakaian.

Protein sampul (E1 dan E2) membentuk heterodimer yang tidak terikat secara kovalen. Kedua-dua protein ini sangat glikosilasi; 5-6 lokasi N-glikosilasi berpotensi dijumpai di E1, dan 11 laman web serupa di E2. Ciri struktur khas protein sampul adalah kehadiran kawasan dengan frekuensi penggantian residu asid amino yang tinggi, yang disebut zon berubah-ubah dan hipervariabel. E2 mengandungi dua kawasan polipeptida virus yang paling berubah-ubah: HVR1 (27 residu asid amino) dan HVR2 (7 residu asid amino), yang terletak di bahagian terminal N dari E2. Protein E2 boleh wujud dalam dua bentuk: biasa dan memanjang, mengandungi peptida kecil yang dikenali sebagai p7 di C-terminus. Kedua-dua protein sampul itu sebahagiannya direndam dalam lapisan dua lipid. Tetapi sebahagian besar rantai polipeptida mereka terdedah pada permukaan luar lapisan dua dan bersifat antigen. Kemungkinan protein sampul bertanggungjawab untuk tropisme virus. Didapati bahawa protein E2 rekombinan berinteraksi secara in vitro dengan CD81, yang mungkin menjadi reseptor untuk HCV.

Protein bukan struktur.

Protein NS2 dihasilkan oleh pembelahan autokatalitik oleh protease NS2 / NS3. Kawasan aktif protease ini mengandungi C-terminus NS2 dan N-terminus NS3. Tidak terdapat fungsi pemprosesan proteolitik lain untuk protease ini..

Protein NS3 mempunyai beberapa fungsi pemangkin. Domain N-terminal mempunyai aktiviti protease. Protease serin ini terlibat dalam pemprosesan hampir semua protein bukan struktur virus. Kekebalan yang sangat lemah dijumpai dalam domain protease. Domain C-terminal protein NS3 mempunyai aktiviti ATPase / helicase, yang menjadi pemangkin sintesis "cap" dalam RNA genom. Tindak balas imun terhadap NS3 tertumpu pada domain ini.

Kawasan NS4 mengandungi 2 protein yang disebut NS4A dan NS4B. Protein pertama bertindak sebagai kofaktor proteinase. Diandaikan bahawa protein kedua terlibat dalam pembentukan kompleks replikasi HCV. B-epitop dalam NS4A khusus genotip. T-epitop juga terdapat dalam protein.

Kawasan NS5 terdiri daripada 2 protein - NS5A dan NS5B. Protein NS5A difosforilasi secara intensif. Ia mungkin merupakan komponen kompleks replikasi virus. Dalam sel yang dijangkiti, protein ini terdapat di dekat membran periplasma nuklear bersama dengan protein NS5B. Seperti yang anda ketahui, NS5B berfungsi sebagai RNA polimerase yang bergantung kepada RNA. Kerana kekurangan aktiviti exonuclease 3 '-5', polimerase RNA ini melakukan banyak kesalahan semasa replikasi, yang menyebabkan kadar mutasi yang tinggi. Kedua-dua protein NS5 adalah imunogenik.

TANGGUNGJAWAB B-CELL.

Pada pesakit dalam fasa akut hepatitis C, antibodi terhadap protein struktural virus biasanya ditentukan 6-8 minggu setelah jangkitan, dan RNA virus sedikit lebih awal - setelah 2-4 minggu. Kemungkinan penyimpangan dari selang waktu ini dikaitkan dengan dos virus yang diterima, kaedah jangkitan dan keadaan sistem imun. Menurut WHO, fasa akut hepatitis C berlangsung selama 6 bulan. Walaupun telah terbukti hingga kini bahawa tempoh viremia berikutan penukaran serok pada pesakit yang pulih adalah rata-rata 19 bulan (antara 14 hingga 45 bulan).

Penghasilan antibodi peneutralan terhadap protein sampul HCV adalah salah satu mekanisme yang paling berkesan untuk penghapusan virus. Tetapi kerana untuk menentukan antibodi peneutralan yang sebenar dalam setiap kes penyakit, perlu menggunakan antigen dari semua varian virus isolat ini dan untuk memeriksa peneutralan pada simpanse, sangat mungkin untuk menentukan antibodi anti-E2 yang meneutralkan pengikatan virus ke sel (antibodi NOB yang disebut). Adalah dipercayai bahawa terdapat beberapa epitop NOB. Salah satunya sebahagiannya dilokalisasikan di kawasan E2 yang boleh diubah, sementara yang lain terletak di zon terpelihara. Telah ditunjukkan bahawa simpanse yang mempunyai titisan NOB 1: 600 dan lebih tinggi setelah imunisasi dengan protein sampul rekombinan dilindungi dari jangkitan primer. Titik NOB pada pesakit dalam fasa akut boleh berbeza-beza antara 0 hingga 1: 6000. Tidak ada korelasi yang jelas antara titisan NOB dan hasil hepatitis C. akut. Tetapi di antara masa pemulihan yang akan datang, tajuk NOB tidak begitu tinggi. Mungkin ada epitop peneutralan lain yang mempengaruhi hasil hepatitis C akut, atau faktor lain dari tindak balas imun. Walau bagaimanapun, pesakit yang dijangkiti secara kronik dengan titisan NOB tinggi selama lebih dari 3 bulan kemudian membersihkan virus tersebut. Pada penyembuhan, antibodi terhadap protein sampul secara beransur-ansur berkurang, tetapi di beberapa di antaranya antibodi ini beredar untuk waktu yang lama dalam kadar rendah.

Tidak ada yang diketahui mengenai peranan individu epitop protein E1 dalam hepatitis C. akut. Data menarik diperoleh dalam pemeriksaan pesakit dengan sirosis HCV setelah pemindahan hati. Dengan perkembangan hepatitis C berulang akut pada pesakit ini, hanya antibodi anti-E1 yang meningkat. Cryoglobulinemia dikaitkan dengan tahap antibodi yang rendah terhadap protein E1 dan kerosakan yang lebih teruk pada cangkok..

Telah ditunjukkan bahawa pada bulan pertama fasa akut hepatitis C, ketika kandungan antibodi tidak signifikan, hanya jumlah protein inti yang meningkat secepat RNA virus. Analisis kuantitatif kandungan inti protein tidak menunjukkan perbezaan dalam penyembuhan masa depan dan pesakit kronik. Selepas 6 bulan hepatitis C akut, kadar peningkatan RNA dan permulaan protein teras akan menurun. Hampir semua pesakit yang pulih dari hepatitis C akut mempunyai antibodi anti-teras seumur hidup, mungkin disebabkan oleh imunogenik protein yang tinggi.

Pada fasa akut, antibodi terhadap protein bukan struktur ditentukan kemudian daripada antibodi terhadap protein struktur. Dalam protein NS3, antibodi terhadap domain protease terbentuk lebih jarang (dalam 10% subjek) daripada domain ATP / helicase. Selalunya pada pesakit yang pulih pada akhir fasa akut, terdapat penurunan titer antibodi anti-NS3 sebelum virus itu hilang. Hasil yang sama diperoleh semasa mengkaji tindak balas humoral pada cimpanzi yang dijangkiti secara eksperimen. Mungkin, jangka panjang antibodi tinggi terhadap NS3 pada fasa akut hepatitis C boleh dianggap sebagai penanda kronik. Antibodi terhadap protein NS4 pada fasa akut dikesan pada tahap tinggi dan rendah. Tidak ada kaitan dengan hasil penyakit ini. Antibodi anti-NS5 pada tahap tinggi pada akhir fasa akut dianggap tidak baik.

Jangkitan HCV kronik biasanya berlangsung dari 10 hingga 25 tahun dengan peningkatan secara bertahap tanda-tanda klinikal HCV. Semasa jangkitan HCV kronik, varian utama virus dapat dineutralkan, tetapi kemudian varian kecil dihasilkan. Kuasa spesies HCV adalah sasaran bergerak yang dibatasi oleh sistem imun tuan rumah. Data menarik diperoleh ketika memeriksa pasien dengan CHC dan agammaglobulinemia. Pengasingan dari pesakit ini tidak mempunyai kebolehubahan genetik pada HVR1, di mana salah satu zon utama perbezaan antara varian quasispesies berada. Mungkin, kebolehubahan HVR1 adalah hasil tekanan imun, yang menyebabkan pemilihan varian virus tahan terhadap peneutralan. Kemunculan quasispesies utama baru disertai dengan peningkatan viremia dan peningkatan titer antibodi IgM terhadap protein virus. Secara beransur-ansur, varian utama baru ini juga diganti. Proses ini membawa kepada viremia berkala gelombang, disertai dengan peningkatan CHC dan peningkatan tahap antibodi..

Oleh kerana meneutralkan antibodi memainkan peranan penting dalam penghapusan patogen, perlu memahami potensi mereka untuk jangkitan HCV. Telah diketahui bahawa antibodi peneutralan terbentuk terhadap glikoprotein sampul surat, yang telah disahkan secara eksperimen dalam eksperimen pada simpanse. Diandaikan bahawa antibodi peneutralan utama terbentuk pada protein E2, di mana B-epitop linear dan konformasi dijumpai. Pemetaan epitop kawasan HVR1 telah menunjukkan bahawa ia memang mengandungi sejumlah penentu linier, yang mungkin khusus-isolat. Heterogenitas HVR1 adalah melampau. Analisis struktur utama HVR1 menunjukkan prinsip penggantian asid amino di wilayah ini. Penggantian terhad kepada kumpulan asid amino tertentu dengan sifat fizikokimia yang serupa, dan beberapa kedudukan sangat konservatif. Keteguhan panjang, corak putaran b yang jelas dan kedudukan hidrofobik terpelihara menunjukkan bahawa HVR1 mempunyai struktur spasial tertentu, walaupun terdapat variasi urutan asid amino yang tinggi. Analisis evolusi quasispesies yang berbeza pada pesakit yang dijangkiti dari sumber yang sama menunjukkan bahawa HVR1 tidak terlibat dalam aliran genetik secara rawak. Mutasi di dalamnya berada di bawah kawalan pemilihan positif (imun tekan) dan negatif (sifat fungsional, mungkin tropisme tisu). Telah disahkan bahawa mungkin ada penentu peneutralan dengan kereaktifan silang terhadap isolat HCV yang berbeza tanpa mengira genotip dan tidak dikaitkan dengan wilayah HVR1.

Apa kemungkinan meneutralkan antibodi dalam jangkitan HCV kronik? Data in vivo dan in vitro menunjukkan bahawa antibodi peneutralan dihasilkan pada pesakit dengan jangkitan HCV kronik. Tetapi keberkesanan antibodi ini terhad kerana tidak ditujukan terhadap beberapa varian virus kecil yang terdapat dalam set quasispesies ini. Dan ini membawa kepada pengumpulan varian virus kecil, di antaranya keutamaan diberikan kepada quasispesies, yang paling sedikit dikenali dengan meneutralkan antibodi. Oleh kerana, kerana kadar mutasi virus yang tinggi, sejumlah besar varian virus baru selalu muncul, di antaranya terdapat spesies quasis yang menghindarkan antibodi peneutralan.

Keberkesanan imuniti humoral dalam jangkitan HCV mungkin rendah kerana ketahanan varian virus terhadap peneutralan oleh antibodi; kemunculan antibodi khusus virus yang perlahan; imunogenisiti protein HCV yang lemah dan rendahnya antibodi.

TANGGUNGJAWAB T-CELL.

Tindak balas limfosit pembantu CD4 + T

Kemungkinan tindak balas sel T antivirus memainkan peranan penting dalam penghapusan HCV, kerana antibodi peneutralan nampaknya sering tidak berkesan. Limfosit Helper T (Th) mengenali peptida antigenik virus yang ditunjukkan oleh kompleks HLA kelas II pada membran permukaan sel yang menunjukkan antigen. Bergantung pada jenis profil sitokin, sel Th dibahagikan kepada 2 kumpulan: Th1 dan Th2. Yang pertama menghasilkan IFNg dan IL2, merangsang tindak balas sel T dan aktiviti limfosit T sitotoksik, sementara yang kedua menghasilkan IL4 dan IL10, merangsang tindak balas sel B. Oleh itu, limfosit Th memainkan peranan penting dalam pengaturan tindak balas imun..

Pada permulaan fasa akut hepatitis C, adalah mungkin untuk mengesan limfosit Th dalam darah periferi untuk pelbagai antigen HCV. Tindak balas proliferatif limfosit Th terhadap semua protein struktural dan bukan struktur HCV menunjukkan adanya epitop Th dalam semua protein virus. Analisis tindak balas sel T pada pesakit pada fasa akut menunjukkan perbezaan intensiti tindak balas Th. Sebilangan pesakit, yang sering mempunyai kadar transaminase alanin normal atau rendah, menunjukkan tindak balas Th yang kuat terhadap pelbagai protein virus dan peningkatan tahap sitokin sel Th1. Selepas itu, mereka mengalami penghapusan virus. Pada kronik masa depan dalam fasa akut, tindak balas Th khusus virus lebih rendah, dan sitokin jenis Th2 mendominasi.

Mungkin, ada epitop yang paling kritikal untuk keluar jangkitan Th dalam protein E2, inti dan NS3. Oleh itu, di bahagian terminal C dari wilayah protein HVR1 E2, epitop Th dipetakan, yang terlibat dalam induksi antibodi ke kawasan hipervariabel ini. Epitop ini mempunyai tindak balas silang interisolat, yang mungkin disebabkan oleh adanya laman web khas yang memberikan pengikatan pada molekul HLA. Hanya pada pesakit dengan tindak balas Th terhadap HVR1 terdapat antibodi ke laman web hipervariabel ini, walaupun antibodi anti-E2 ditemui pada semua pesakit. Kemungkinan sel Th khusus untuk HVR1 diperlukan untuk induksi antibodi peneutralan (seperti yang dijelaskan sebelumnya, salah satu epitop NOB terletak di HVR1).

Mungkin, tindak balas sel Th awal yang kuat terhadap protein NS3 dalam fasa akut disertai dengan pemulihan. Beberapa epitop Th dipetakan di NS3. Epitop immunodominant terletak di rantau ini dengan residu asid amino 1248-1261. Ia mempunyai keupayaan mengikat yang tinggi dengan alel HLA-DR yang paling biasa. Dua epitop Th yang lain, terletak di residu asid amino 1388-1407, mungkin tidak begitu ketara kerana mempunyai corak pengikat yang sangat terhad dengan alel HLA-DR.

Cukup banyak epitop Th terdapat dalam protein nukleokapsid. Adalah dipercayai bahawa pengiktirafan banyak epitop ini oleh limfosit Th sangat penting untuk penghapusan virus. Pada fasa akut hepatitis C, limfosit Th khusus virus dijumpai di darah periferal dan di hati.

Pesakit yang dijangkiti HCV secara kronik telah meningkatkan tahap sel Th2 khusus virus dan sitokinnya. Pengeluaran sitokin Th1 / Th2 yang terganggu mungkin memainkan peranan penting dalam imunopatogenesis jangkitan HCV kronik. Penurunan tahap IFNg dan IL12 ditunjukkan di CHC. Kekurangan ini adalah akibat peningkatan tahap IL10, pengatur negatif yang berpotensi untuk IFNg. Peningkatan kandungan sel Th2 dalam CHC dapat berkurang dengan terapi kombinasi dengan ribavirin dan IFNa. Didapati bahawa pada pesakit dengan peningkatan klinikal dan biokimia setelah rawatan dengan IFNa, terdapat peningkatan tahap sitokin Th1 dan peningkatan tindak balas sel Th terhadap protein NS3 dan NS4. Manakala ketiadaan hasil positif untuk terapi IFN dikaitkan dengan peningkatan tindak balas Th terhadap protein inti dan NS5. Pesakit dengan CHC aktif mempunyai tindak balas proliferatif yang meningkat secara signifikan terhadap peptida protein teras daripada pembawa asimtomatik jangkitan HCV dan penyembuhan selepas terapi interferon. Mungkin, tindak balas sel Th terhadap beberapa epitop imunodominant dalam inti protein berkorelasi dengan aktiviti CHC. Baru-baru ini, ditunjukkan bahawa dalam eksperimen model pada tikus, protein inti dapat menyebabkan penekanan tindak balas imun tuan rumah terhadap virus vaksin. Menggunakan rangkaian penggabungan virus vaksin dan HCV Large M.K. dan pengarang bersama mendapati bahawa protein teras bertanggungjawab untuk imunosupresi, penurunan pengeluaran IFNg dan IL2, viremia berpanjangan, dan peningkatan kematian pada tikus yang dijangkiti.

Apakah taburan limfosit Th khusus virus dalam CHC di hati? Pada orang dewasa, hati tidak mengandungi tisu limfoid konstitusional, oleh itu, dengan hepatitis C, limfosit T intrahepatik dikompartemen. Biopsi dari pesakit dengan CHC selalu menunjukkan variasi besar dalam peratusan sel T yang diaktifkan dan sel T khusus antigen. Biasanya 40-80% sel T intrahepatik mempunyai penanda pengaktifan, tetapi hanya 0.5% sel T yang khusus untuk mana-mana protein HCV. Mungkin terdapat pengaktifan sel T yang bebas antigen di hati di CHC. Keberadaan limfosit Th intrahepatik khusus untuk protein teras, hingga NS5, hingga NS4 telah ditunjukkan. Analisis biopsi hati mendedahkan dominasi limfosit CD8 + CD45RO + (populasi memori) di kawasan dengan keradangan lobilar dan periportal. Di tengah folikel limfoid, sel CD20 + B dan kandungan CD4 + T yang rendah didapati mempunyai penanda CB45RA + (populasi sederhana). Nisbah limfosit T hepatik CD4 + / CD8 + bergantung pada viremia, tetapi tidak bergantung pada genotip virus.

Pemeriksaan penyembuhan yang telah lama menderita hepatitis C akut (8-17 tahun yang lalu) menunjukkan adanya tindak balas Th yang kuat dan pelbagai spesifik terhadap sejumlah protein virus. Tindak balas antivirus Th terutamanya diwakili oleh limfosit Th1. Fakta-fakta ini menunjukkan wujudnya sel memori Th yang lama.

Tindak balas limfosit T sitotoksik CD8 +.

Hampir semua sel di dalam tubuh mengekspresikan molekul kelas I HLA, yang diimbas dengan memindahkan reseptor sel T, menyediakan mekanisme untuk mengenal pasti antigen dan penghapusan sel yang dijangkiti virus. Biasanya, sebarang protein virus yang disintesis secara intraselular dapat dibelah dalam sitoplasma hingga peptida pendek. Peptida kemudian diangkut ke retikulum endoplasma, di mana mereka mengikat molekul kelas I HLA. Peptida sedemikian mengandungi motif struktur yang mempunyai pertalian untuk haplotaip HLA tertentu. Oleh kerana protein virus dinyatakan pada awal siklus replikasi virus, sel yang dijangkiti virus dapat menjadi sasaran untuk limfosit T sitotoksik (CTL) bahkan sebelum keturunan virus baru muncul. HCV berbeza dengan virus hepatotropik lain dalam tahap viremia yang sangat rendah, dan rangsangan tindak balas CTL berlaku pada kepekatan antigen virus yang rendah. Walaupun begitu, tindak balas CTL dikesan pada pesakit hepatitis C kronik dan pesakit pada fasa akut. Walaupun peranan tindak balas CTL dalam fasa akut penyakit ini tidak banyak dikaji. Tindak balas CTL diamati di hati simpanse dalam fasa akut, tetapi tidak cukup kuat untuk mencegah perkembangan jangkitan kronik. Ibe M. et al mengenal pasti epitop yang mendorong tindak balas CTL spesifik yang kuat dalam fasa akut hepatitis C pada satu pesakit, yang terletak di protein NS3. Mutasi di dalamnya mempengaruhi pengikatannya dengan molekul HLA, hingga pencegahan lengkap pengiktirafan CTL. Walaupun tindak balas CTL yang kuat terhadap epitop ini diperhatikan dalam fasa akut penyakit ini, ia tidak lagi dapat dikesan sebulan setelah sembuh. Kekurangan data eksperimen dapat dijelaskan oleh fakta bahawa sejumlah epitop CTL yang sangat terhad dapat dikenali oleh CTL dalam fasa akut hepatitis C, serta jarangnya kes-kes fasa akut yang tersedia untuk penyelidikan, yang seringkali benar-benar tanpa gejala..

Kajian yang dilakukan pada populasi besar pesakit dengan hepatitis C kronik telah menunjukkan bahawa tindak balas CTL sangat heterogen di antara pesakit yang dijangkiti HCV. Respons CTL yang ketara dikesan pada 30-46% kes. Tahap tindak balas CTL berkisar dari tidak dapat dikesan hingga dapat dikesan pada sel mononuklear darah hati dan periferal (PBMC). Keupayaan untuk secara serentak memberi tindak balas CTL terhadap beberapa epitop juga berbeza-beza di antara pesakit, dari mengesan tindak balas terhadap satu epitop hingga secara serentak mengenali 5 epitop yang berbeza. Kedua-dua epitop CTL spesifik isolat dan reaktif silang terdapat dalam protein HCV. Pada asasnya, tindak balas silang balas terdapat pada epitop dalam inti protein. Tidak ada korelasi yang dijumpai antara kehadiran atau ketiadaan aktiviti khusus CTL di hati dan faktor-faktor seperti jantina, usia, tempoh penyakit atau cara jangkitan. Sejumlah kajian menunjukkan bahawa tahap viremia jauh lebih rendah pada pesakit dengan tindak balas CTL yang dapat dikesan, tetapi corak yang dijumpai tidak disahkan pada yang lain. Pesakit dengan aktiviti CTL anti-HCV yang dapat dikesan di hati mempunyai tahap aminotransferase serum yang lebih tinggi dan keradangan periportal dan portal yang lebih jelas menurut kajian histologi..

Tindak balas CTL berbeza antara individu dan terhad pada kumpulan jenis HLA yang menentukan epitop virus mana yang dapat disajikan ke sistem kekebalan tubuh. Sehingga kini, lebih daripada 37 epitop CTL khusus virus, yang diwakili oleh 15 molekul kelas I HLA, telah dikenal pasti (Jadual 1). Respons CTL yang heterogen dapat ditujukan kepada protein struktural dan bukan struktur virus. Walaupun pada pesakit dengan jenis HLA yang sama, pengiktirafan epitop CTL yang sama tidak berlaku, dengan pengecualian yang jarang berlaku. Oleh itu, data yang ada dapat menunjukkan bahawa tindak balas CTL pada kebanyakan pesakit dengan hepatitis C kronik tidak mencapai potensi maksimumnya. Dapat diandaikan bahawa peptida akan sangat imunogenik jika dapat mengikat molekul HLA yang menunjukkannya dengan pertalian tinggi, kompleks "HLA-peptida" hadir dengan frekuensi tinggi pada permukaan sel yang dijangkiti, dan juga mempunyai pertalian tinggi untuk reseptor sel-T, dan kepekatan prekursor CTL tertentu agak tinggi. Mutan yang baru muncul atau varian kecil dari set quasispesies yang telah memperoleh kelebihan replikasi dapat menyebabkan pergeseran imunodominance dari satu epitop ke epitop yang lain, walaupun tindak balas CTL juga disebabkan terhadap peptida di mana mutasi telah terjadi. Dalam populasi virus yang heterogen, keberkesanan tindak balas CTL terhadap epitop yang berbeza tidak dapat diramalkan dan membentuk dinamika osilasi yang kompleks dari masa ke masa. Peralihan imunodominance dapat meningkatkan viral load dan menyebabkan perkembangan penyakit. Oleh itu, walaupun CTL khusus HCV dijumpai di hati dan di fraksi PBMC pesakit dengan hepatitis C kronik dan mengenali banyak epitop, mungkin tidak ada yang dapat disebut imunodominant..

CTL nampaknya berperanan dalam membatasi replikasi HCV. Respons ini tidak mencukupi untuk penghapusan virus sepenuhnya dalam jangkitan kronik dan, di samping itu, dapat menyebabkan kerosakan hati. Telah diketahui bahawa CTL dapat dengan cepat mengenali dan mengarahkan sel lisas yang membawa antigen HCV tanpa memprovokasi keradangan yang signifikan, menggunakan mekanisme berasaskan perforin, FasL- dan TNFa. Sitolisis perantara perforin adalah mekanisme utama dalam membunuh hepatosit yang dijangkiti. Tetapi CTL yang diaktifkan juga boleh menyebabkan kematian hepatosit yang tidak dijangkiti sensitif FasL- dan TNF dalam jarak dekat dengan CTL. Dalam kes ini, sumbangan mekanisme perforin sangat tidak signifikan. TNFa dan TNFb, serta IFNg yang dilepaskan dari CTL yang diaktifkan, dapat menyebabkan kematian sel walaupun tanpa hubungan terbuka dengan CTL, tetapi proses ini lebih lama daripada dua yang pertama. TNF dianggap mendorong apoptosis sel dengan memediasi pembebasan radikal bebas dari jalur pengangkutan elektron mitokondria dan memodulasi sintesis protein tertentu. Interaksi protein nukleokapsid HCV dengan bahagian intracytoplasmik reseptor TNFb mungkin merupakan mekanisme yang dipilih secara evolusi di mana virus mencegah apoptosis pramatang sel inang. Sekiranya tidak ada kultur sel model yang tersedia, sitopatiitas virus hepatitis C langsung tidak dapat diselidiki sepenuhnya. Sel sitotoksik, serta sitokin yang dilepaskan oleh sel T pembantu, CTL, sel NK, dan lain-lain, dianggap bertanggungjawab untuk banyak kerosakan hati pada pesakit yang dijangkiti HCV.

Sebab-sebab ketidakefektifan tindak balas CTL di CHC nampaknya ditentukan oleh kompleks faktor virus dan inang. Satu set molekul HLA individu dari pesakit mungkin tidak memberikan persembahan epitop CTL yang berkesan ke sistem imun. Tindak balas CTL juga bergantung pada rangsangan kuantitatif yang diberikan oleh virus, iaitu dari tahap viremia. Respons CTL yang kuat dapat menyekat replikasi virus pada tahap rendah, tetapi dalam jangka masa berikutnya, jumlah virus yang lebih kecil tidak akan memberikan rangsangan yang kuat dan tindak balas CTL dapat berkurang. Heterogeniti ekstrem populasi virus HCV memainkan peranan khas. Hubungan antara tahap viremia dan kemunculan varian baru virus boleh menjadi positif atau negatif. Mungkin kemunculan epitop CTL "penghindaran", yang mungkin disebabkan oleh penggantian asid amino tunggal di wilayah epitop. Mutasi dalam residu jangkar menyebabkan hilangnya pengikatan molekul HLA, iaitu pelanggaran penyajian antigenik. Ada kemungkinan juga bahawa variasi dalam urutan yang berdekatan dengan epitop CTL menyebabkan perubahan dalam penyampaian epitop. Mutasi dalam residu asid amino yang menghubungi reseptor sel-T boleh menyebabkan kehilangan pengiktirafan dan juga mencegah pengaktifan CTL. Antagonisme adalah mekanisme penghindaran virus yang lebih berkesan daripada hilangnya epitop CTL yang sudah ada; kemunculan varian struktur baru dari epitop CTL yang mengikat HLA kelas I dengan kekhususan yang sama, tetapi bukannya merangsang CTL menyebabkan anergi klonal. Pemilihan varian dan antagonis pencegah mungkin merupakan kejadian yang agak awal terjadi pada fasa akut hepatitis C. Jelas bahawa ia memainkan peranan penting dalam permulaan kegigihan virus..

Pemboleh ubah dalam tindak balas imun dikaitkan dengan polimorfisme HLA. Antigen leukosit manusia adalah faktor genetik kritikal yang memulakan dan dengan itu mengatur tindak balas imun. Baru-baru ini ditunjukkan bahawa pesakit dengan HLA haplotypes DQB1 * 0301 dan DKB1 * 1101 pulih lebih kerap pada hepatitis C akut. Haplotip kelas I B54 dikaitkan dengan kerosakan hati progresif di CHC, sementara haplotip kelas DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 dikaitkan dengan aktiviti rendah. Walau bagaimanapun, banyak yang tidak jelas mengenai peranan polimorfisme HLA dalam jangkitan HCV. Nampaknya kemungkinan tindak balas anti-HCV dimodulasi oleh interaksi kompleks beberapa gen daripada dengan alel sederhana.

Kesan antivirus interferon dalam jangkitan HCV

Jangkitan virus pada sel mengakibatkan penghasilan interferon a dan b. Sel T bertindak balas terhadap jangkitan virus dengan menghasilkan IFNg. Interferon mendorong sintesis sejumlah protein (Gamb. 2) yang mempunyai aktiviti antivirus dan imunomodulator langsung (yang terakhir bukan subjek bahagian ini).

Rajah 2. Skema kesan antivirus interferon dalam jangkitan HCV.

Dalam jangkitan HCV, kesan antivirus interferon sangat tidak berkesan, mungkin kerana virus ini mempunyai perlindungan anti-IFN. Kewujudan perlindungan tersebut terhadap protein kinase PKR telah ditunjukkan. Enzim ini memfosforilasi a-subunit faktor permulaan eukariotik eIF-2a, akibatnya sintesis protein dalam sel yang dijangkiti berhenti. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa protein virus NS5A dapat menghalang fungsi protein kinase PKR dalam vivo. Untuk pertama kalinya pada tahun 1995, pada pesakit Jepun yang dijangkiti subtipe 1b, sebuah wilayah (bernama ISDR) dijumpai dalam protein NS5A yang bertanggungjawab terhadap kepekaan terhadap INF. Oleh kerana rawatan IFN adalah satu-satunya terapi untuk pesakit CHC, banyak perhatian diberikan kepada kajian mengenai kesan anti-IFN virus. Baru-baru ini, terdapat interaksi langsung dari laman ISDR dengan protein kinase PKR. Akibatnya, dimerisasi enzim dan aktiviti fungsinya terganggu. Walau bagaimanapun, pengumpulan 4 atau lebih mutasi dalam urutan nukleotida ISDR dibandingkan dengan isotip kawalan (HCV-J) menyebabkan interaksi terganggu dengan protein kinase PKR. Dalam kes ini, mekanisme antivirus protein kinase PKR berkesan. Bagaimanapun, setakat ini, tidak ada kaitan yang jelas antara struktur ISDR dan hasil rawatan IFN. Mungkin kerana ada laman web lain dalam protein NS5A yang menyekat tindakan IFN.

Peranan sistem oligo (A) 2 ', 5' dalam jangkitan HCV kurang difahami. 2-, 5 '-oligoadenylate synthetase (OAS) yang disebabkan oleh IFN memangkinkan pembentukan oligoadenylates pendek yang tahan terhadap hidrolisis oleh nuklease biasa. Oligoadenylates ini mengaktifkan RNAse L. yang bergantung pada laten 2 ', 5' -oligo (A) yang terpendam. Ia memecah RNA untai tunggal menjadi serpihan kecil Tahap OSA serum yang tinggi (200 picomole / desiliter) pada fasa akut hepatitis C dikaitkan dengan pemulihan. Pemulihan ini mungkin berkaitan dengan tahap tinggi IFN dan OSA endogen. Walau bagaimanapun, penggunaan IFN eksogen dalam rawatan CHC tidak mempengaruhi tahap 2 ', 5' - oligoadenylate synthetase.

Protein Mx yang disebabkan oleh interferon memberikan ketahanan terhadap beberapa virus RNA. Protein ini tergolong dalam GTPases yang baru-baru ini dicirikan yang terlibat dalam proses selular asas. Sintesis protein Mx disebabkan oleh fasa akut jangkitan virus. Hubungan dijumpai antara hasil positif rawatan IFN dan tahap ekspresi protein MXA yang tinggi pada pesakit yang dijangkiti HCV secara kronik. Mekanisme tindakan antivirus protein MxA dalam CHC tidak diketahui. Diandaikan bahawa protein ini mengganggu pengangkutan genom virus ke petak sel yang diinginkan..

Kerana kenyataan bahawa hasil positif sepenuhnya dalam rawatan interferon dapat dicapai hanya pada 8-12% pesakit dengan CHC, HCV mungkin memiliki beberapa protein yang memberikan ketahanan yang efektif terhadap IFN.

GANGGUAN IMUN DALAM PEMERIKSAAN HCV KRONIK.

Interaksi HCV dengan sistem imun host tidak terhad kepada tindak balas sistem ini terhadap virus sebagai objek biologi asing. Walaupun dalam hepatitis C akut, berakhir dengan pemulihan, hanya pembentukan tindak balas sitotoksik sel-sel yang bergantung pada antibodi humoral terhadap HCV yang diperhatikan (lihat di atas), kegigihan HCV sering menyebabkan gangguan fungsi sistem kekebalan tubuh. Manifestasi utama gangguan ini adalah seperti berikut: 1) kemunculan autoantibodi spesifik organ dan tidak spesifik dalam serum darah, dalam banyak kes disertai dengan kerosakan autoimun pada organ yang sesuai; 2) cryoglobulinemia; 3) penyakit limfoproliferatif malignan.

Autoantibodi dijumpai dalam serum darah 18-91% pesakit dengan CHC. Heterogenitas tinggi indikator, nampaknya, adalah hasil perbezaan dalam set autoantibodi yang ditentukan. Secara umum, pada hepatitis C kronik, antinuklear (ANA, pada 8-63% pesakit), anti-licin otot (SMA, 5-65%), antimitochondrial (AMA, 4-8%), antithyroid (10-20%), antibodi antiplatelet, antibodi terhadap DNA dan nukleoprotein, terhadap mikrosom hati dan ginjal (LKM-1, 0-20%), hingga cardiolipin (22-34%), antigen epitelium, sel parietal gastrik (GPC, 32%) dan antigen sitoplasma neutrofil. Kehadiran autoantibodi dikaitkan dengan penyakit autoimun, kekerapannya pada pesakit dengan CHC jauh lebih tinggi daripada pada HCV yang tidak dijangkiti: lichen planus rongga mulut, porfiria kulit tardive, tiroiditis autoimun dan trombositopenia, reaksi kulit alergi, suplemen virus xerostomia dan xerophthalmia, autoat dan myalgias, polyneuropathy, sindrom Sjogren, arthralgias, dan arthritis. Pesakit dengan hepatitis C juga dicirikan oleh kejadian diabetes mellitus yang lebih tinggi berbanding dengan individu yang tidak dijangkiti. Kehadiran autoantibodi pada pesakit dengan hepatitis, terutama LKM-1, boleh menyebabkan kerosakan hati yang lebih parah, yang disahkan secara biokimia dan histologi. Ramai pesakit dengan antibodi LKM-1 (antibodi terhadap sitokrom mikrosom hepatik P450 2D6) dan CHC mempunyai lesi hati yang serupa dengan yang diperhatikan pada hepatitis autoimun. Cytochrome P450 2D6 juga merupakan autoantigen dalam hepatitis autoimun jenis II. Walau bagaimanapun, kekhususan epitop antibodi LKM-1 dalam penyakit ini dan pada hepatitis C berbeza dengan ketara.

Cryoglobulinemia adalah gangguan autoimun yang sangat biasa yang berkaitan dengan CHC. Ia dijumpai pada 11-62% pesakit dengan hepatitis C kronik (heterogenitas indikasi yang lebih besar kemungkinan adalah hasil penyebaran wilayah cryoglobulinemia yang bergantung pada hepatitis C). Serum darah pesakit cryoglobulinemic mengandungi cryoglobulin - imunoglobulin yang mendakan apabila suhu turun di bawah normal. Pesakit dengan hepatitis C mempunyai cryoglobulinemia jenis II dan III, yang dicirikan oleh kehadiran IgG poliklonal cryoprecipitating (jenis III) atau campuran mereka dengan IgM monoklonal dengan aktiviti faktor reumatoid (jenis II). Kemunculan cryoglobulin sering disertai dengan penurunan kepekatan aktif faktor pelengkap C3 dan C4 kerana penangkapannya oleh cryoprecipitate. Hipokomplementemia membawa kepada pemendapan cryoglobulin yang dipercepat, kerana sistem pelengkap bertanggungjawab untuk membuang agregat imunoglobulin. Dalam komposisi cryoprecipitates, virion HCV yang berkaitan dengan antibodi dan / atau lipoprotein berkepadatan rendah juga dikesan, bagaimanapun, antibodi anti-HCV tidak bertanggungjawab untuk cryoprecipitation. Penangkapan virion oleh cryoprecipitate dalam beberapa kes boleh menyebabkan hasil yang menyimpang dan bahkan palsu-negatif dalam penentuan HCV-RNA menggunakan PCR.

Pembentukan cryoprecipitates di dalam kapal menyebabkan peredaran periferal terganggu dan kerosakan pada organ dan tisu yang sesuai. Cryoglobulinemia boleh menyebabkan vaskulitis periferal dan sistemik, glomerulonefritis membranoproliferatif, myalgia dan myositis, arthritis, terutamanya rheumatoid arthritis, sindrom Sjogren, sindrom Raynaud, neuropati periferal, fibrosis paru dan sejumlah penyakit autoimun lain. Kehadiran cryoglobulin dalam serum darah tidak selalu membawa kepada perkembangan proses patologi. Kepekatan cryoglobulin tidak berkorelasi dengan tahap kerosakan hati pada hepatitis C. Namun, diperhatikan bahawa dengan cryoglobulinemia jenis III, risiko mengembangkan karsinoma hepatoselular meningkat, dan dengan cryoglobulinemia jenis II - risiko menghidap sirosis.

Kemunculan cryoglobulin dalam serum darah, terutama jenis II (monoklonal IgM), menunjukkan proses penyusunan semula gen rantai imunoglobulin berat dan pengembangan klon B-limfosit. Kajian genetik molekul memang menunjukkan penyusunan semula gen rantai imunoglobulin pada pesakit dengan CHC, yang menyebabkan peningkatan kepekatan imunoglobulin monoklonal yang beredar. Proses-proses ini tidak semestinya membawa kepada kemunculan cryoglobulin; gammaglobulinopathy monospesifik, tidak berkaitan dengan imunoglobulin cryoprecipitating, dapat diperhatikan. Pembesaran klon B-limfosit berlaku di dalam penyusupan hati dan di kelenjar getah bening, sumsum tulang dan darah periferal. Pengembangan B-limfosit klon ini, diikuti oleh percambahan mereka, adalah tahap pertama limfoma sel-Hodgkin / imunoplasmacytoma. Penyakit ini (tetapi bukan bentuk limfoma bukan Khozhdkin lain) dalam kebanyakan kajian dikaitkan dengan jangkitan dan ketekunan jangka panjang HCV dalam kombinasi dengan perkembangan cryoglobulinemia. Hampir 60% pesakit dengan hepatitis C kronik dengan cryoglobulinemia mempunyai beberapa gangguan morfologi sistem limfoid, yang mungkin merupakan pendahulu transformasi malignan sel B.

Mekanisme untuk perkembangan reaksi autoimun dan cryoglobulinemia pada hepatitis C masih belum jelas. Proses ini tidak bergantung pada tahap viremia, tetapi berkorelasi positif dengan jangka masa jangkitan HCV. Kemunculan autoantibodi tidak dikaitkan dengan genotip HCV tertentu, sementara data mengenai kaitan cryoglobulinemia dengan genotip HCV tidak jelas. Dalam kajian yang dilakukan di Itali dan Sepanyol, menunjukkan bahawa di antara pesakit dengan CHC dengan gammaglobulinopathies, termasuk cryoglobulinemia, subtipe HCV 2a / c berlaku. Di Jerman dan Asia, tidak ditemukan prevalensi genotip HCV tertentu di kalangan pesakit dengan cryoglobulinemia. Data mengenai kemungkinan kaitan cryoglobulinemia dengan varian genetik tertentu HCV, yang berbeza dalam struktur utama wilayah HVR1, memerlukan pengesahan. Sebilangan kecil pesakit, dari mana sera dan cryoprecipitates cDNA dari kawasan genom HCV diperolehi, serta kemungkinan kesalahan dalam menentukan urutan nukleotida HVR1 tidak memungkinkan memperoleh hasil yang signifikan secara statistik. Adalah dipercayai bahawa penyebab utama manifestasi autoimun pada hepatitis C adalah genetik atau kecenderungan yang diperoleh terhadap reaksi autoimun, yang terdiri daripada disregulasi sistem imun, dan juga faktor persekitaran. Kecenderungan untuk autoimun mungkin timbul kerana penghapusan klonal CD4 + T-limfosit yang tidak lengkap, khusus untuk auto-T-epitop. Dalam penyakit autoimun, prevalensi alel HLA B8-DR3 dan -DR4 telah ditunjukkan. Data mengenai hubungan reaksi autoimun pada hepatitis C dengan kehadiran alel HLA tertentu bertentangan. Kelaziman alel HLA-B8-DR3 pada beberapa kumpulan pesakit dengan hepatitis C dengan tanda-tanda hepatitis autoimun dan cryoglobulinemia ditunjukkan. Sangat menarik untuk diperhatikan bahawa menurut Kirk A.D. et al., prevalensi alel HLA ini mungkin merupakan faktor risiko untuk perkembangan hepatitis C. pasca transplantasi. Walau bagaimanapun, tidak ada hubungan yang ditemukan antara manifestasi autoimuniti lain dan alel HLA. Walaupun begitu, kehadiran autoantibodi antitiroid dan perkembangan tiroiditis autoimun, yang diperburuk oleh rawatan interferon, sangat bergantung pada kecenderungan pesakit terhadap induksi autoantibodi ini. Sebab kemunculan sejumlah autoantibodi, misalnya, LKM-1 terhadap sitokrom mikrosom hepatik P450 2D6, mungkin adalah pemusnahan sel hati dan pembebasan protein intraselular ke dalam aliran darah. Fragmen protein ini mungkin tidak bersentuhan dengan T-limfosit semasa pematangannya, dan penghapusan klon T-limfosit khusus untuknya tidak berlaku. Induksi autoantibodi boleh berlaku kerana kesamaan struktur epitop protein HCV dan protein organisma tuan rumah. Contohnya, salah satu epitop protein nukleokapsid HCV sangat mirip dengan autoepitope antibodi anti-GOR, dan epitop HCV ini dapat merangsang pembentukan antibodi anti-GOR. Ini bukan autoantibodi, tetapi antibodi anti-virus dengan kereaktifan silang terhadap protein inang. Mekanisme serupa untuk induksi autoimun kerana kesamaan epitop protein virus dan organisma tuan rumah didalilkan untuk reaksi autoimun yang disebabkan oleh pelbagai virus, misalnya, virus herpes simplex, dan juga agen berjangkit lain. Dalam pembentukan cryoglobulinemia, peranan penting dapat dimainkan oleh kekurangan sistem pelengkap kongenital atau yang diperoleh, serta ciri-ciri lain dari fungsi sistem imun pesakit. Sebagai contoh, pesakit dengan CHC yang disertai oleh cryoglobulinemia mempunyai kepekatan antibodi yang lebih rendah terhadap protein E1 dalam darah dan sering tidak mempunyai antibodi ke wilayah 1921-1940 yang sepadan dengan protein NS4. Perbezaan umur dan jantina ditunjukkan: autoantibodi dan cryoglobulinemia lebih kerap berlaku pada pesakit tua; cryoglobulinemia berlaku terutamanya pada wanita. Manifestasi klinikal reaksi autoimun pada hepatitis C cenderung bergantung pada faktor persekitaran: di Sweden dan Ireland, tidak ada hubungan antara hepatitis C dan penyakit autoimun, berbeza dengan hasil yang diperoleh di Itali, Sepanyol, Jerman, China, Korea, Rusia dan beberapa negara lain.

Ternyata, dalam hepatitis C, berbagai mekanisme terlibat dalam pembentukan autoimun, seperti yang dibuktikan oleh pelbagai reaksi autoimun. Kegigihan virus dalam sel limfoid mungkin merupakan salah satu sebab terpenting bagi kesan HCV pada sistem imun. Telah ditunjukkan bahawa replikasi HCV berlaku pada sel stem hematopoietik CD34 +, walaupun perlahan. Diasumsikan bahawa sel-sel ini berfungsi sebagai simpanan tambahan jangkitan. Selain itu, HCV terdapat pada β-limfosit dewasa (sel CD19 +), dalam keratinosit dan sel endotel (di mana ia boleh masuk dalam bentuk kompleks dengan lipoprotein berketumpatan rendah). Nampaknya HCV tidak mempengaruhi fungsi sel-sel ini pada tahap genetik; penyisipan salinan DNA genom HCV atau kawasannya ke dalam genom sel inang belum dijumpai. HCV tidak menyebabkan perubahan dalam repertoir sel limfoid dalam darah kerana peningkatan kandungan limfosit yang belum matang, berbeza dengan virus Epstein-Barr dan HIV. Kemasukan HCV dalam pengaturan fungsi sel-sel sistem imun oleh efektor tertentu lebih mungkin. Pada pesakit dengan CHC, kepekatan CD23 larut dan reseptor TNF-alpha larut dalam serum darah meningkat, sementara kepekatan sitokin lain tidak berbeza dengan norma. Kemungkinan kesan langsung atau tidak langsung protein struktural HCV pada faktor yang mengatur fungsi sistem imun. Penghambatan teras oleh protein HCV reseptor β-limfotoxin disebutkan di atas. Di samping itu, secara eksperimen ditunjukkan bahawa tikus transgenik yang mengekspresikan protein sampul E1 dan E2 HCV menunjukkan simptom yang serupa dengan sindrom Sjogren manusia, yang merupakan salah satu manifestasi hepatitis C. autoimun. Korelasi antara manifestasi autoimun dan jangka masa penyakit menunjukkan bahawa pendedahan yang lama terhadap antigen pada sistem imun tuan rumah adalah prasyarat untuk pengembangan autoimun.

Kehadiran autoantibodi dan cryoglobulin, terutama dalam kombinasi dengan lesi autoimun organ tertentu, dapat mempengaruhi pilihan terapi untuk hepatitis C. Sebagai peraturan, kehadiran autoantibodi yang tidak mempunyai kekhususan organ dan cryoglobulin tidak mempengaruhi keberkesanan terapi interferon. Pada pesakit seperti itu, praktiknya tidak ada reaksi buruk tambahan dibandingkan dengan pesakit dengan CHC tanpa manifestasi autoimun. Lebih-lebih lagi, rawatan dengan interferon sahaja dan interferon dengan ribavirin menyebabkan kelemahan reaksi autoimun dan hilangnya gejala klinikal cryoglobulinemia bersamaan dengan penurunan atau hilangnya viremia. Ini adalah bukti tambahan fakta bahawa HCV mungkin merupakan agen etiologi penyakit autoimun ini. Walau bagaimanapun, penggunaan interferon dengan adanya antibodi antitiroid dan LKM-1 sering menyebabkan peningkatan tindak balas autoimun. Kehadiran autoantibodi ini dalam serum adalah kontraindikasi untuk rawatan tersebut. Pesakit dengan hepatitis C dan reaksi autoimun juga mempunyai peningkatan risiko diabetes mellitus dengan rawatan interferon.

Oleh itu, adalah perlu untuk menguji pesakit dengan hepatitis C untuk adanya manifestasi autoimun kerana sering memerlukan pendekatan khusus untuk rawatan mereka. Sebaliknya, pesakit dengan penyakit autoimun tertentu harus diuji untuk jangkitan HCV, kerana kesan sistemik HCV, yang sekarang lebih jelas, boleh menyebabkan manifestasi autoimun. Oleh itu, HCV, yang berlanjutan dalam hepatosit dan sel-sel limfoid dan keratinosit dan membawa bukan hanya kepada organ-organ tertentu, tetapi juga gangguan sistemik, dapat dianggap sebagai agen penyebab penyakit multisistem.

Kesimpulannya

Jadi dalam sebilangan besar kes hepatitis C akut, sistem kekebalan tubuh gagal menghilangkan virus. Masih belum ada idea yang jelas mengapa ini berlaku. Jelas, HCV mempunyai kapasiti tetap evolusi yang memastikan ketekunannya. Pertama, penggantian asid amino frekuensi tinggi di kawasan tertentu protein virus yang mengandungi B- atau T-epitop, seperti yang ditunjukkan untuk HVR1 dan beberapa epitop CTL virus. Kedua, ia adalah sifat quasispesies dari HCV, yang memungkinkan beberapa varian dari kumpulan virus isolat ini untuk mengelakkan penghapusan oleh antibodi dan sel imun. Ketiga, sejumlah protein virus dapat memberikan pencegahan yang efektif terhadap mekanisme antivirus imun, seperti yang ditunjukkan untuk protein inti NS5A dan inti. Keempat, virus ini mampu menjangkiti bukan sahaja hepatosit; ia terdedah kepada limfotropisme, mewujudkan takungan jangkitan tambahan.

Walau bagaimanapun, sistem kekebalan tubuh boleh memberi kesan yang signifikan terhadap jangkitan HCV. Dalam 15% kes hepatitis C akut, ia secara efektif memusnahkan virus, dan pada orang yang dijangkiti HCV secara kronik, ini memberikan batasan jangkitan yang sederhana selama hampir 20 tahun. Faktor utama kekebalan yang memastikan penghapusan virus termasuk: titer tinggi untuk meneutralkan antibodi, tindak balas Th dan CTL yang kuat yang diarahkan terhadap banyak antigen virus, dan tahap tinggi protein yang disebabkan oleh IFN. Ini adalah tindak balas pada bulan-bulan pertama hepatitis C akut yang dianggap dapat memastikan kejayaan dalam penghapusan virus. Mungkin kelemahan mana-mana kaitan dalam mekanisme kekebalan antivirus membolehkan virus menggunakan sebilangan kaedah mempengaruhi sistem imun. Ketekunan HCV jangka panjang boleh menyebabkan perkembangan gangguan limfoproliferatif sel-B, seperti cryoglobulinemia campuran, limfoma bukan Hodgkin malignan, dan kemunculan autoantibodi spesifik organ dan bukan spesifik. Oleh itu, jangkitan HCV kronik harus dianggap sebagai penyakit multisistem..

Walaupun terdapat banyak usaha untuk membuat sampel makmal vaksin HCV, tidak ada yang berjaya. Diharapkan peneutralan penentu antigenik dengan imunoreaktiviti silang yang luas dapat ditemukan, yang akan menjadi objek reka bentuk vaksin..

Adakah terdapat kekebalan terhadap hepatitis C

Kekebalan terhadap radang hati virus terbentuk bergantung pada jenisnya. Apabila dijangkiti dengan jenis A, sistem kekebalan tubuh menghasilkan tindak balas yang kuat sehingga menyebabkan kekebalan seumur hidup. Jenis B dapat diperangi melalui vaksinasi, dan jenis C tidak membenarkan perkembangan imuniti buatan atau semula jadi.

Mekanisme tindak balas imun dalam pelbagai jenis virus

Selepas hasil hepatitis A, antibodi yang dihasilkan semasa penyakit ini terus beredar di dalam darah pesakit. Apabila agen virus masuk semula, mereka akan memusnahkannya sebelum penyakit mula terbentuk. Di daerah yang kurang beruntung, vaksinasi penduduk secara besar-besaran dilakukan untuk mencegah wabak.

Dalam proses keradangan virus jenis B secara semula jadi, kekebalan juga dapat terbentuk, yang menyebabkan jangkitan semula tidak termasuk. Walaupun munculnya Hepcinat LP, ubat antivirus yang boleh dipercayai, hepatitis lebih baik dicegah. Vaksinasi memberi peluang untuk mencegah penyakit sepanjang kitaran hidup. Vaksinasi dilakukan pada tahun pertama setelah kelahiran dengan beberapa suntikan dengan kekerapan dalam masa.

Kaedah untuk memerangi hepatitis C

Apabila HCV memasuki aliran darah, tubuh mula aktif menghasilkan antibodi, tetapi transformasi berterusan agen virus tidak memungkinkan untuk melawan virus secara semula jadi. Pembangunan vaksin juga belum memberikan hasil yang positif. Walau bagaimanapun, ubat antivirus memungkinkan untuk menyingkirkan virus dan menjaga kesihatan hati..

Memandangkan kos ubat asli yang tinggi, rejimen rawatan mungkin terhad untuk mengambil ubat hepatoprotektif dan ubat simtomatik, yang akan meningkatkan kualiti hidup, tetapi tidak akan menyebabkan pemulihan..

Menggunakan generik yang lebih murah akan menyelesaikan masalah ini dengan menyediakan terapi antivirus yang berkualiti untuk semua orang..

Ubat antivirus sofosbuvir secara efektif menghalang replikasi unsur virus, mengurangkan jumlahnya dalam hepatosit dan darah. Beberapa bulan setelah terapi selesai, virus ini hilang sepenuhnya, tetapi antibodi terhadapnya berterusan selama beberapa tahun atau secara kekal. Sebarang terapi antivirus tidak memberikan perlindungan di masa depan, dan jangkitan boleh berlaku lagi. Sentuhan dengan plasma, darah, dan cairan tubuh yang berpotensi berbahaya harus dielakkan.